Page 105 - 《中国药房》2022年16期
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CRS的严重程度与IL-6水平呈正相关 。本研究中的2                        故对于使用信迪利单抗的患者，临床需注意监测其糖尿
                                        [35]
        例 CRS 患者均出现 IL-6 升高，这提示使用信迪利单抗                     病相关指标，及时筛查，尽早给予对症处理。
        后，若患者的IL-6呈较高水平，应警惕CRS的发生。                             ICIs 所致的 CIP 发生率为 3％～5％，是致死人数最
                                                                    [39]
            甲状腺功能减退是一种常见的内分泌疾病，主要表                         多的 ADR 。CIP 的发生机制尚不明确，目前认为是巨
        现为代谢率低下及交感神经兴奋性下降，可累及全身多                           噬细胞和效应 T 细胞之间的 PD-1/PD-L1 信号通路被阻
        个系统。由甲状腺功能减退引起的肌肉损害，称为                             断、效应 T 细胞过度活化而引起肺损伤；使用 ICIs 后发
           [36]
        HM 。 HM 属 于 信 迪 利 单 抗 药 品 说 明 书 未 记 载 的            生 CIP 的时间差异较大，从给药开始到停药后均可出
                                                             [17]
        ADR。本研究中有1例HM患者（患者23），该患者的肌                        现 。本研究中，有 3 例患者发生 CIP，发生时间分别为
        酸磷酸激酶显著升高，但未出现肌肉或心脏症状，经糖                           首次用药当晚（患者 15）、第 1 个用药周期后（患者 17）、
        皮质激素治疗 35 d 后因体质量明显增加而停用糖皮质                        第3个用药周期后（患者16）。CIP的临床表现具有非特
        激素；后经检查，患者的肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、                          异性，常见症状为呼吸困难、活动耐量下降、咳嗽，也可
        天冬氨酸转氨酶均显著升高，甲状腺功能减退，经查核                           出现发热、胸痛等，影像表现多样且不典型，也缺乏相对
        磁共振显示中大型心包积液和室间隔肥大，确诊为HM，                          特异的血清学标志物，临床诊断相对困难。其诊断主要
        使用左甲状腺素治疗后好转 。这提示使用信迪利单                            依据 ICIs 用药史、临床表现和影像学检查，并排除其他
                                 [24]
        抗后，若患者出现肌肉毒性，应及时监测患者的甲状腺                           疾病（如肺部感染、肿瘤进展等），或其他免疫反应（如免
        功能。                                                疫性心肌炎、甲状腺功能减退、重症肌无力）导致的呼吸
        3.3 发生率较高的ADR                                      道症状。CIP常用的治疗药物为糖皮质激素，规律、足量
                                                                                            [39]
            ICIs 相关心肌炎在所有器官免疫毒性中致死率最                       的激素治疗可控制70％～80％的CIP 。本研究中3例
        高，已成为导致患者短期内死亡的重要原因 。其发生                           发生CIP的患者经过糖皮质激素治疗后均有好转。
                                              [37]
        机制尚不清楚，但有研究认为，可能与免疫激活和自身                               综上所述，信迪利单抗致ADR常发生在用药后4个
        抗体的产生有关——使用ICIs后，激活的T淋巴细胞除                         月内，男性、40岁以上患者高发；对于使用信迪利单抗患
        了识别肿瘤抗原外，还可与心脏等非靶器官的免疫检查                           者的用药监护，需注意心肌炎、糖尿病、CIP，以及说明书
        点结合，促进非靶器官产生自身抗体，引起心肌炎症细                           中未记载的 CRS 和 HM 的发生；若出现 ADR 应及时采
        胞浸润和心肌纤维化，从而导致心肌炎的发生 。此                            取干预措施，以避免严重ADR的发生。
                                                  [38]
        外，从接受 ICIs 治疗到发生心肌炎的时间差异较大，                        参考文献
        81％的心肌炎出现在用药后 3 个月内，发生时间相对早                        [ 1 ]  朱丹，李月阳，宋燕青，等. PD-1抑制剂信迪利单抗的临
                  [37]
        于其他器官 。本研究中有6例患者（患者1～6）出现心                              床研究进展[J].中国医院药学杂志，2020，40（1）：120-
                                                                123.
        肌炎，且均出现在用药后3个月内，其中4例患者为首次
                                                           [ 2 ]  BI H H，REN D Q，WANG Q，et al. Immune checkpoint
        用药后出现心肌炎。ICIs 相关心肌炎初始症状多为非
                                                                inhibitor-induced myocarditis in lung cancer patients：a
        特异性，如胸闷、气短、乏力、心悸、呼吸困难等，而本研
                                                                case report of sintilimab-induced myocarditis and a review
        究中有 1 例患者（患者 1）未出现上述症状，ADR 表现为
                                                                of the literature[J]. Ann Palliat Med，2021，10（1）：793-802.
        吞咽困难。这 6 例患者均出现了肌钙蛋白水平明显升                          [ 3 ]  戎佩佩.信迪利单抗治疗胸腺瘤引发免疫性心肌炎 1
        高，有5例患者出现利钠肽水平升高，这提示若怀疑患者                               例[J].安徽医药，2021，25（6）：1239-1241.
        发生心肌炎，应及时检查心脏生物标志物，以便及时对                           [ 4 ]  YANG Z X ，CHEN X ，TANG S Q ，et al. Sintilimab-
        症处理。                                                    induced myocarditis overlapping myositis in a patient
            ICIs 相关糖尿病的发生随 ICIs 的广泛应用而逐渐                        with metastatic thymoma：a case report[J]. Front Cardio-
        增多，其发生机制并不明确。本研究中有5例患者发生                                vasc Med，2021，8：797009.
        糖尿病，这5例患者具有以下特点：（1）均无个人、家族糖                        [ 5 ]  LIANG S J，YANG J X，LIN Y，et al. Immune myocardi-
        尿病病史，其中4例为糖尿病酮症酸中毒发病；（2）从开                              tis overlapping with myasthenia gravis due to anti-PD-1
                                                                treatment for a chordoma patient：a case report and litera-
        始使用信迪利单抗到确诊糖尿病，中位时间为 120 d
                                                                ture review[J]. Front Immunol，2021，12：682262.
       （63～294 d）；（3）1 例患者 C 肽降低，其余 4 例患者 C 肽
                                                           [ 6 ]  CHEN Y K，JIA Y J，LIU Q H，et al. Myocarditis related
        低至几乎无法测出。C肽由胰岛素原裂解产生，其血清
                                                                to immune checkpoint inhibitors treatment：two case
        水平能较准确地反映胰岛β细胞功能，这5例患者C肽水
                                                                reports and literature review[J]. Ann Palliat Med，2021，10
        平的降低表明其胰岛β细胞功能遭到破坏，导致内源性                                （7）：8512-8517.
        胰岛素缺乏。由此笔者推测，胰岛β细胞功能损伤可能                           [ 7 ]  XING Q，ZHANG Z W，LIN Q H，et al. Myositis-myas-
        是信迪利单抗致糖尿病的主要机制。由于信迪利单抗                                 thenia gravis overlap syndrome complicated with myasthe-
        使用一段时间后才会发生糖尿病，因此易被临床忽视，                                nia crisis and myocarditis associated with anti-pro-


        中国药房    2022年第33卷第16期                                            China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 16  ·2015 ·
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