Page 91 - 《中国药房》2022年12期

表8 给药部位反应的ADR风险信号
利拉鲁肽 艾塞那肽 度拉糖肽 利司那肽 司美格鲁肽
PT
报告数 95％置信区间下限 报告数 95％置信区间下限 报告数 95％置信区间下限 报告数 95％置信区间下限 报告数 95％置信区间下限
注射部位疼痛 830 0.449 5 946 2.407 a 4 994 2.898 a 53 0.841 93 /
注射部位肿块 445 2.359 a 3 417 4.513 a 764 3.057 a 10 0.918 35 0.859
注射部位瘙痒 442 1.442 1 932 2.734 a 722 2.050 a 17 0.916 159 2.036 a
注射部位出血 361 1.068 5 904 4.246 a 1 814 3.269 a 12 0.492 27 /
注射部位青肿 352 0.972 2 961 3.181 a 1 062 2.434 a 9 0.199 45 0.288
注射部位皮疹 290 2.019 a 555 2.163 a 318 2.072 a 16 1.639 a 9 /
注射部位荨麻疹 270 2.232 a 652 2.718 a 257 2.088 a 6 0.727 87 2.555 a
注射部位红斑 585 0.967 1 513 1.493 893 1.474 16 0.276 31 /
注射部位结节 87 1.379 2 876 5.638 a 71 1.050 71 4.731 a 4 /
注射部位肿胀 163 0.056 833 1.464 411 1.192 15 0.732 15 /
a：中等强度或强ADR信号；/：无信号
表9 利拉鲁肽等5种药物ADR信号的总体情况（个） 发生风险的增加相关；司美格鲁肽的临床试验结果显
药品名称 弱信号 中等强度信号 强信号 总计 示，司美格鲁肽组有83例患者、安慰剂组有39例患者在
利拉鲁肽 20 9 3 32 服药后发生了胆囊事件，主要表现为胆石症；GLP-1RA
艾塞那肽 13 11 7 31 致胆石症发生的原因可能与该药降低了胆囊的运动能
司美格鲁肽 12 13 2 27 [23]
度拉糖肽 11 11 4 26 力，从而导致胆汁淤积和胆结石形成有关 。另有证据
利司那肽 20 2 2 24 表明，艾塞那肽可减少胆囊收缩素诱导的胆囊排空，利
合计 76 46 18 140 拉鲁肽能够延长胆囊达到最大排空的时间，两药均有诱

3 讨论 发胆石症的风险 [23－24] 。本研究结果显示，在肝胆系统疾
3.1 胃肠系统及肝胆系统疾病 病ADR中，胆石症发生风险较高，其风险高低排序依次
为利拉鲁肽＞司美格鲁肽＞艾塞那肽＞利司那肽＞度拉
胃肠系统 ADR 是 GLP-1RA 药品说明书中常见的
ADR，主要表现为恶心、呕吐、腹痛及消化不良等。有研 糖肽。这提示在使用GLP-1RA时，临床需密切关注患者
究发现，患者使用GLP-1RA后，虽然在治疗早期常出现 相关症状以预防由结石阻塞胆囊管所致的急性胆囊炎。
胃肠系统ADR，但随着治疗时间的延长，机体对该ADR 3.2 神经系统疾病
的耐受性增加；此外，从最低有效剂量起始治疗或使用 神经系统 ADR 症状通常与糖尿病治疗相关，主要
长效制剂（如艾塞那肽长效制剂、艾塞那肽微球）时，药 表现为频繁的头痛或头晕，其原因可能与糖尿病并发症
物致胃肠系统 ADR 的症状较弱 [17 － 18] 。有证据表明， 有关，如酮症酸中毒或药物治疗引起的低血糖。一项纳
GLP-1RA 可导致胰腺炎，甚至诱发急性坏死性胰腺 入近15万人的荟萃分析结果显示，与胰岛素、噻唑烷二
炎 [19－20] 。然而最新研究指出，相较于二肽基肽酶 4 抑制 酮类等传统降糖药或安慰剂相比，GLP-1RA 与 DPP-4Is
剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4Is），GLP-1RA 均可显著增加患者头晕和头痛的发生风险；在以肠促胰
虽与胰腺炎发生风险的增加无关，但超重、饮酒、高脂饮 岛素为基础的治疗中，GLP-1RA 较 DPP-4Is 具有更高的
食的患者极有可能伴有糖尿病，而这些因素是诱发胰腺 致头晕发生风险，这可能与 GLP-1RA 可激动中枢神经
炎的危险因素 。Streckel 等 对含有代谢性疾病易感 系统相关胰高血糖素样肽 1（glucagon-like peptide-1，
[22]
[21]
[25]
基因GIPRdn的幼年猪注射利拉鲁肽，结果显示，与安慰 GLP-1）受体有关 。GLP-1 受体在自主神经系统中广
剂相比，利拉鲁肽既不会刺激内分泌腺中 B 细胞的增 泛分布，可通过与自主神经系统的传入神经相互作用而
[25]
殖，也不会刺激外分泌腺中腺泡细胞的增殖，排除了利 导致人脑部分区域的激活，从而诱发神经系统症状 。
拉鲁肽对猪胰腺的影响。目前，关于 GLP-1RA 对人体 本研究结果显示，与度拉糖肽、利司那肽相比，利拉鲁
胰腺的影响仍存在争议，尚需相关研究进一步分析。本 肽、艾塞那肽、司美格鲁肽更易引发头痛、头晕。这提示
研究结果发现，（急性）胰腺炎与GLP-1RA具有相关性， 当患者用药后出现神经系统 ADR 症状时，除低血糖因
利拉鲁肽等5种药物致（急性）胰腺炎均为中等强度或强 素外，医师还需考虑是否与服用GLP-1RA有关。
ADR信号，其风险高低排序依次为利拉鲁肽＞艾塞那肽＞ 3.3 泌尿及肾脏系统疾病
司美格鲁肽＞度拉糖肽＞利司那肽。这提示临床使用 糖尿病肾病是造成慢性肾病和终末期肾病的主要
GLP-1RA 时，需密切关注用药期间突发上腹疼痛的患 原因。现有研究证实，GLP-1RA可降低糖尿病患者新发
[1]
者，以保证其用药安全。胆石症是 GLP-1RA 相关肝胆 大量蛋白尿的风险 。有研究指出，与安慰剂组相比，司
系统疾病ADR的主要表现。根据欧洲药物不良反应数 美格鲁肽、利拉鲁肽或利司那肽组T2DM患者出现新的
据库收集的 ADR 报告，所有基于肠促胰岛素的疗法均 或恶化的糖尿病肾病的例数明显减少，尿白蛋白与肌酐
[23]
可能导致胆囊疾病的发生 。利拉鲁肽的 SCALE 试验 之比＞300 mg/g 的发生风险降低了 22％～36％；此外，
结果显示，用于肥胖治疗的大剂量利拉鲁肽与胆囊事件 度拉糖肽可防止患者肾小球滤过率在1年内下降并可显

中国药房 2022年第33卷第12期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 12 ·1489 ·