Page 118 - 《中国药房》2022年12期
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受肠道菌群的影响 ，因此肠道菌群失调可能影响了                             5 生理功能改变对二甲双胍药动学参数的影响
                         [55]
        OCT1的表达，从而导致二甲双胍在体内吸收、分布的改                          5.1 肝肾功能改变
        变。有学者在体外孵育实验中将肠内容物与二甲双胍分                                研究显示，机体肾功能的变化也会对二甲双胍的药
        别孵育2、24 h后，测得二甲双胍的剩余百分含量分别为                         动学参数产生影响。Duong等 报道了1例在血液透析
                                                                                      [63]
        （61.32±7.83）％和（52.25±5.21）％，进一步证明了肠道                期间接受二甲双胍治疗（日剂量250 mg）的患者，其二甲
                                [56]
        菌群对二甲双胍代谢的影响 ，但具体是哪些菌群或菌种                           双胍的清除率（CL）为 149 mL/min，未观察到二甲双胍
        导致了二甲双胍药动学参数的变化尚需进一步探究。                             或乳酸浓度升高。Smith 等 在 4 例 T2DM 患者中分析
                                                                                    [64]
        4 高原低氧环境对二甲双胍药动学参数的影响                               了二甲双胍的药动学特征，这些患者每周接受3次间歇
            高原低氧环境会干扰药物在体内的吸收、分布、代                          性血液透析，每次透析后口服二甲双胍 500 mg，结果显
        谢和排泄，进而可能对药物的临床疗效和安全性造成影                            示，透析期间患者的二甲双胍血浆浓度较为稳定，且在
                   [57]
        响。年永琼 研究表明，急性缺氧可使大鼠体内二甲双                            血液透析过程中，二甲双胍的 CL 为 78～196 mL/min。
        胍的 t1/2 增加 27.8％，平均体内滞留时间（MRT0－t ）增加                为可视化血液透析期间患者二甲双胍的药动学特征，
                                                                       [65]
        24.6％，消除速率常数（ke ）降低22.9％，但对cmax无明显影                 Sinnappah等 研究出了透析后服用二甲双胍500 mg的
        响；慢性缺氧则可使大鼠上述参数的变化更加显著，且                            个体单预测血浆浓度典型模型，该模型预测患者二甲双
        还可使cmax降低25.6％。本课题组前期对二甲双胍在急                        胍血浆浓度在约 4 h 时达到峰值，并在约 12 h 时基本完
        进高原大鼠体内的药动学行为进行了研究，结果表明，                            成初始分布，随后血浆药物浓度缓慢下降，直到下一次
        与平原组相比，高原组大鼠体内二甲双胍的 AUC 增加                          透析。为适应不同患者的用药需求，不少研究者对不同
                                                            肾功能患者进行了数学模型个体化预测给药，如Duong
        了23.2％，cmax降低了21.8％，CL/F降低了24.1％，MRT0－t
        增加了20.7％，表明高原低氧环境会使二甲双胍的体内                          等 对二甲双胍普通片剂和缓释片剂进行非线性效应
                                                              [17]
                         [54]
        吸收增加、清除减慢 。                                         混合模型模拟后发现，根据患者肾功能设置二甲双胍的
            高原低氧环境可使药物的药动学参数发生变化，目                          日给药剂量较为可靠，T2DM 患者与 CL 相关的单日最
        前的研究主要聚焦在不同低氧环境下代谢酶、转运体蛋                            大剂量分别为 500 mg（CL：15 mL/min）、1 000 mg（CL：
        白表达及活性的相应变化上             [58－60] 。有关高原低氧环境          30 mL/min）、2 000 mg（CL：60 mL/min）和3 000 mg（CL：
        下二甲双胍相关转运体的变化研究集中于 OCT1 和                           120 mL/min），Li 等 的研究结果也与之一致。已有数
                                                                            [66]
                           [57]
        OCT2。例如，年永琼 通过测定低氧环境对大鼠肾脏                           据显示，肾功能不全的糖尿病患者的药物达峰时间（tmax ）
        内OCT2蛋白和mRNA表达的影响，探讨了导致二甲双                          有所延后    [64－65] 。1项采用生理药动学模型的预测研究结
        胍药动学参数变化的原因，结果显示，与平原组相比，急                           果显示，二甲双胍全身暴露量的显著增加不仅会导致患
        性缺氧组和慢性缺氧组大鼠OCT2蛋白的表达均有所降                           者肾功能下降，而且会导致严重的肝损伤 。另外，二
                                                                                                 [67]
        低，其中急性缺氧组OCT2蛋白表达降低了31.1％，慢性                        甲双胍在慢性肝病无肝硬化患者中的药动学参数与
        缺氧组OCT2蛋白表达降低了14.8％；与平原组相比，急                        T2DM 患者相似，与健康受试者相比，慢性肝病无肝硬
        性缺氧组大鼠 OCT2 mRNA 的表达与慢性缺氧组比较                        化患者体内二甲双胍的CL/F和肌酐清除率（CLcr）的比
                                                                  [68]
        差异无统计学意义（P＞0.05），但两组均呈降低的趋势，                        值略低 。
        分别下降了 57.7％与 49.7％。靳婷等 研究结果显示，                      5.2  种属及其机体状态
                                         [61]
        大鼠在模拟海拔5 000 m的低压氧舱中暴露24、72 h后，                         二甲双胍在正常大鼠和糖尿病模型大鼠中的药动
        其肝、肠、肾组织中 OCT1 蛋白的表达水平均显著升高，                        学参数有明显差异，与正常大鼠相比，盐酸二甲双胍在
        且暴露于急进高原实地环境1 d后，其小肠转运体OCT1                         糖尿病模型大鼠体内的消除较慢，其t1/2约为正常大鼠的
        蛋白的表达水平显著升高，而 OCT2 蛋白的表达水平显                         4.6倍，而CL/F约为正常大鼠的1/7          [69] 。在1项人体试验
        著降低。二甲双胍体内代谢涉及的转运体较多，但目前                            中，18例受试者（9例非胰岛素依赖型糖尿病患者和9例
        高原环境对其他转运体的影响尚未见报道。                                 健康受试者）先后接受了5种方案的二甲双胍治疗，5种
            以上研究表明，高原低氧环境下二甲双胍在大鼠体                          方案治疗间隔至少1周，其中包括4种单剂量方案（分别
        内的 AUC 增加、CLr 减小，即二甲双胍在大鼠体内的吸                       为服用 850、1 700、2 550 mg 的盐酸二甲双胍片和安慰
        收增强、排泄减慢。结合高原低氧对二甲双胍转运体的                            剂）和 1 种多剂量方案（850 mg 盐酸二甲双胍片，每天 3
        影响表明，药动学参数的变化与二甲双胍在体内转运体                            次，共19次），分别在末次服药后的48 h内采集血浆和尿
        的表达量呈正相关，说明转运体的表达可能是影响二甲                            液样本以测定二甲双胍的药物浓度，结果显示，组别、性
                                                    [62]
        双胍药动学行为的因素。但值得注意的是，Wojtal等 研                        别、多剂量/单剂量治疗等因素对二甲双胍的药动学参数
        究了人体十二指肠部位的转运体表达，发现在低氧环境                            均无显著影响 。因此，种属差异可能会导致二甲双胍
                                                                        [70]
        下转运体OCT1、OCT2表达降低，与上文所提研究结果不                        药动学相关研究结果的不同，但目前糖尿病状态下二甲
        同，这可能与人和动物的种属差异有关。                                  双胍的药动学行为是否会发生改变仍有待进一步研究。


        ·1516 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 12                                 中国药房    2022年第33卷第12期
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