Page 116 - 《中国药房》2022年12期

基底外侧膜 顶端膜 二甲双胍阳离子 G401S、R61C）功能性降低的 103 例健康高加索男性志
愿者口服二甲双胍后，其 CLr 显著增加，肝脏摄取量减
OCT1
少；然而，与之前研究不同的是，功能性降低的等位基因
OCT1
血液 OCT3 血液 并没有导致二甲双胍 AUC 的差异。由于 OCT1 可以和
OCT3 各种结构不同的有机阳离子[包括1-甲基-4-苯基吡啶离
MATE1
+
子（1-methyl-4-phenylpyridinium，MPP ）] 相互作用，Shu
A.肝细胞 等 以 MPP 为底物检测了爪蟾卵母细胞 OCT1 基因多
[16]
+
基底外侧膜 顶端膜 二甲双胍阳离子 态性对 OCT1 功能的影响，结果显示，OCT1 基因的 5 个
位点（R61C、P341L、G220V、G401S、G465R）突变均会使
OCT1
OCT1
[17]
OCT1 转运活性减弱或丧失。但 Duong 等 研究发现，
血液 MATE1 OCT3 内腔 是否携带功能性降低的 OCT1 等位基因（包括 R61C、
G401S、420del、G465R）对 T2DM 患者服用二甲双胍的
MATE2 OCTN1
药动学参数并无影响。有学者在中国新疆维吾尔族人
群中发现，服用二甲双胍后，携带 SLC22A1 M420del 突
B.肠上皮细胞
变等位基因（GT、TT突变型）人群的血浆浓度和AUC均
基底外侧膜 顶端膜 二甲双胍阳离子
[18]
[19]
明显高于GG野生型 。Kerb等 发现了OCT1的25个
OCT1 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）
位点，其中非同义突变体 R61C、C88R 和 G401S 可能改
尿液 MATE1 血液
OCT2
[20]
变了OCT1底物作用的时间和强度。Itoda等 在日本人
MATE2 群中也发现了15个SNP位点，其中有8个与Kerb等 发
[19]
现的相同，另有7个是新发现的OCT1突变位点。其中，
C.肾近端小管细胞
OCT1 rs622342（A＞C）突变与二甲双胍的降糖效果相
MATE：多药及毒物外排转运蛋白（mammal multidrug and toxin
关，携带该内含子突变的患者服用二甲双胍的疗效会有
extrusion protein）
[3]
图1 二甲双胍在细胞中的代谢 所降低 ；且该位点与 MATE1 rs2289669（G＞A）之间存
在相互作用，当 OCT1 rs622342 与 MATE1 rs2289669 两
吸收过程，且 OCTN1 基因多态性会影响该药的药动学
个位点的基因型均为突变纯合子时，患者的糖化血红蛋
行为 。Nakamichi等 对OCTN1基因敲除（OCTN1 ）
[12]
[10]
－/－
白降低水平最为显著。总而言之，OCT1 基因突变主要
小鼠进行了研究，发现OCTN1 －/－ 小鼠灌胃二甲双胍（50
包括 R61C、G401S、420del、G465R 位点突变，主要通过
mg/kg）后的最大血浆浓度（cmax ）高于野生型（OCTN1 ）
+/+
改变药物的吸收来增大AUC、提高血药浓度。
小鼠；但当增加给药剂量（175 mg/kg）后，OCTN1 －/－ 小鼠
1.2 代谢和排泄
+/+
的 cmax 低于 OCTN1 小鼠。有学者在 1 项纳入了 96 例
二甲双胍以原型发挥药效并排出体外 [21－22] 。MATE
韩国健康志愿者的群体药动学研究中发现，OCTN1
是二甲双胍排泄过程中重要的转运体（图1C），主要表达
基因－917C＞T 的遗传多态性对二甲双胍的药动学参
于肾脏刷状缘膜、肝细胞胆管侧膜，可降低组织细胞中
数有显著影响，主要表现为cmax、血药浓度-时间曲线下面
二甲双胍的浓度。基于 MATE1 基因（即 SLC47A1）敲除
积（AUC）显著增加 。 （MATE1 －/－ ）小鼠的相关研究表明，MATE1 在药物经有
[12]
二甲双胍口服后还可以通过肝脏摄取，OCT1 与 机阳离子转运至小鼠尿液和胆汁的过程中发挥了至关
OCT3 可协同转运血液中的二甲双胍至肝脏内代谢。 重要的作用 。还有研究显示，二甲双胍肾脏清除的差
[23]
Shu 等 在 OCT1 基因敲除（OCT1 －/－ ）小鼠中发现，其肝 异大约有 90％可归因于遗传特征，SLC47A 基因的变异
[13]
脏中的二甲双胍质量浓度明显低于正常小鼠，提示 可能导致接受二甲双胍临床治疗的糖尿病患者出现个
OCT1 基因多态性对肝脏摄取二甲双胍至关重要。 体差异 。Stocker等 在健康志愿者中研究了MATE转
[24]
[5]
OCT1 和 OCT3 基因的遗传变异可能会导致二甲双胍的 运体编码基因新型启动子变异对二甲双胍药动学和药效
转运能力下降：Shu等 对OCT1（即SLC22A1）基因多态 学参数的影响，结果表明，携带MATE1 rs2252281（T＞C）
[14]
性进行了进一步的研究，结果表明，健康高加索人群口 突变基因的糖尿病患者（145例）服用二甲双胍的疗效优
服二甲双胍后，在携带野生型及突变型SLC22A1的人群 于野生型；此外，携带 MATE2 rs12943590 纯合子突变的
中，G465R、420del、G401S、R61C 4个位点功能性降低的 健康志愿者的二甲双胍血浆浓度水平显著低于野生型
人群的 AUC 和 cmax均显著增大，口服分布容积（V/F）显 （P＜0.05），且CLr为野生型的22％ 。Choi等 对253例
[25]
[24]
[15]
著减小。Tzvetkov 等 对上述研究结果进行验证时发 不同种族糖尿病患者（包括189例高加索人与64例非裔
现，携带突变型 OCT1 且上述 4 个位点（G465R、420del、 美国人）的 MATE2K（同 MATE2）启动子 g.－130G＞A 位
·1514 · China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 12 中国药房 2022年第33卷第12期