Page 117 - 《中国药房》2022年12期
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[35]
        点分型进行了分析，结果表明，MATE2K 启动子变异与                        的摄取受到抑制 。质子泵抑制剂（proton pump inhibi-
        患者糖化血红蛋白水平的变化有关（P＜0.05），这一证                        tors，PPIs）兰索拉唑是一种OCT2抑制剂，与二甲双胍联
        据为 MATE2K 启动子变异对二甲双胍降糖作用的影响                        用后，可增加二甲双胍的 cmax 和 AUC，延长其 t1/2，并使
        提供了强有力的支持。可见，MATE1、MATE2 的变异是                      CLr降低13％ ；PPIs（如雷贝拉唑、泮托拉唑）还可通过
                                                                       [36]
        健康受试者和 T2DM 患者二甲双胍应答效果和药动学                         体外抑制OCT2和MATE转运体活性而减少二甲双胍的
        参数变化的重要影响因素。                                       摄取   [37－38] 。作用于 MATE 转运体的药物和二甲双胍联
            二甲双胍在肾脏中除通过肾小球滤过外，还可通过                         用也会发生药物相互作用，可通过影响药物的肾脏排泄
        OCT2 介 导 的 肾 小 管 分 泌 清 除（图 1C）。 OCT2（由             而导致其无法达到满意的治疗效果或引发毒副反
                                                                            [40]
                                                             [39]
        SLC22A2 基因编码）主要分布于肾小管的基底外侧膜                        应 。如，Misaka等 研究结果表明，西咪替丁和甲氧苄
                                          [27]
                                [26]
        中，负责二甲双胍的肾排泄 。Song 等 研究表明，二                        啶均显著减少了OCT1、OCT2、MATE1和MATE2K介导
        甲双胍肾小管排泄和 CLr 的变化主要受 OCT2（586C＞                    的 二 甲 双 胍 摄 取 。 另 一 项 研 究 表 明 ，西 咪 替 丁 为
        T、602C＞T、808G＞T）突变的影响，突变型受试者二甲                     MATE1 转运体抑制剂，可使二甲双胍的 AUC 显著增加
                                                                                      [41]
                          [27]
        双胍的血浆浓度更高 。在1项基于中国健康受试者的                           50％，24 h的CLr显著降低27％ ；同类药物雷尼替丁同
        SLC22A2 基因分型研究中发现，SLC22A2 基因 rs316019              为 MATE1 转 运 体 抑 制 剂 ，其 也 可 降 低 二 甲 双 胍 的
                                                               [42]
       （808G＞T）位点突变个体的二甲双胍的 CLr 明显降                        CLr ；但法莫替丁为 MATE1 转运体选择性抑制剂，与
          [28]
        低 ；而另一基于欧洲裔美国人和非裔美国人的健康志                           二甲双胍联用时可提高二甲双胍的生物利用度并提高
        愿者的类似研究发现，SLC22A2基因808G＞T突变可使                      CLr  [43] 。在与抗感染药物联用时，有研究表明，甲氧苄啶
        二甲双胍的 CLr 增加[由（441±108）mL/min 增加到                  可显著降低二甲双胍的 CL/F 和 CLr，增加 cmax及 AUC，
                         [9]
                                                                  [44]
       （614±158）mL/min] ，这与在中国健康受试者中的研究                    延长 t1/2 ；还有研究表明，MATE1 受体拮抗剂头孢氨苄
            [28]
        结果 相反。有学者在中国新疆地区维吾尔族健康受                            可使二甲双胍 cmax和 AUC 分别增加 34％和 24％，CLr 降
                                                                  [45]
        试者中检测到了3个与OCT2有关的编码基因突变位点                          低14％ ；有学者在1项针对健康志愿者的研究中发现，
       （突变率最高的位点为 rs316019），这 3 个位点的突变均                    联用 MATE 转运体抑制剂乙胺嘧啶可导致二甲双胍的
                                                                                                     [46]
        可使二甲双胍血浆浓度升高、CLr下降 。1项基于韩国                         cmax和 AUC 分别增加 42％和 39％，CLr 降低 35％ 。降
                                        [29]
        健 康 受 试 者 的 回 顾 性 分 析 结 果 表 明 ，OCT2 基 因            压药对二甲双胍的药动学行为也有影响。有研究表明，
        rs316019（c.808G＞T）位点突变受试者二甲双胍的 CLr                 阿替洛尔可抑制转运体 OCT2 的活性，延长二甲双胍的
                                                                                     [47]
        为（586.01 ± 160.54）mL/min，显 著 低 于 野 生 型 受 试         t1/2，降低其消除速率和排泄量 ；美托洛尔可诱导OCT1
        者[（699.13±291.40）mL/min，P＝0.048] 。Choi 等 在         和 OCT3 受体，抑制 MATE1 受体，使得二甲双胍在大鼠
                                          [30]
                                                    [31]
        卵母细胞中开展的研究表明，OCT1（P283L、P341L）和                    体内的AUC显著减小，t1/2显著缩短，CL/F、V/F均显著升
                                                             [48]
        OCT2（T199I、T201M、A270S）的突变会影响二甲双胍的                 高 。此外，当酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、尼洛替尼、
        吸收。还有研究显示，OCT1 分布在近端和远端小管的                         吉非替尼和厄洛替尼与二甲双胍联用时，前者可通过抑
                                                                                                    [49]
        管腔侧，负责二甲双胍在肾脏中的吸收和/或排泄                     [32－33] ，  制OCT和MATE的活性来减少二甲双胍的消除 。
        但关于其CLr的变化尚无具体报道。由此可见，转运体                          3 肠道菌群对二甲双胍药动学参数的影响
        基因多态性的改变有可能影响细胞对二甲双胍的反应                                肠道菌群在二甲双胍治疗 T2DM 中起着至关重要
        性。另外，PMAT（由 SLC29A4 基因编码）表达于肾上皮                    的作用    [50－51] 。肠道菌群种类与丰度的不同与二甲双胍
                                                     [34]
        细胞顶端膜，可能参与了肾脏对二甲双胍的重吸收 ，                           的降糖效果直接相关，这可能与肠道菌群影响该药的药
        因此其编码基因多态性可能会影响二甲双胍的排泄过                            动学行为有关       [52－53] 。Wu 等 通过建立肠道伪无菌大鼠
                                                                                   [53]
        程。总之，排泄转运体基因多态性的变化引起了CLr的                          糖尿病模型研究了肠道菌群与二甲双胍药动学参数的
        改变，并由此导致二甲双胍的肾排泄产生差异，从而影                           相关性，结果显示，与对照组糖尿病模型大鼠相比，伪无
        响了二甲双胍药理作用的发挥。                                     菌组大鼠体内二甲双胍的 cmax显著升高，吸收相半衰期
        2 药物相互作用对二甲双胍药动学参数的影响                              （t1/2α）显著缩短（P＜0.05）。本课题组曾建立了伪无菌
            糖尿病患者往往伴随着多种并发症，需要合用多种                         Wistar 大鼠模型，对比肠道菌群变化对二甲双胍药动学
        药物才能达到满意的治疗效果。已有研究显示，药物转                           参数的影响，结果发现，与正常对照组大鼠比较，伪无菌
        运蛋白基因多态性、不同性质药物的相互作用均可能改                           组大鼠二甲双胍的 AUC 增加了 69.3％，CL/F 降低了
        变二甲双胍的药动学参数，进而影响其临床药效，甚至                           41.7％，V/F 降低了 57.7％，cmax增加了 36.3％，说明肠道
        引发严重的并发症或不良反应             [32－36] 。                的伪无菌状态增强了机体对二甲双胍的吸收，表明体内
            有研究表明，二甲双胍与瑞格列奈、罗格列酮等降                         肠道菌群的变化可能会影响二甲双胍的药动学行
                                                             [54]
        糖药物合用可抑制 OCT1 转运体活性，从而使二甲双胍                        为 。有研究表明，二甲双胍相关转运体 OCT1 的表达

        中国药房    2022年第33卷第12期                                            China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 12  ·1515 ·
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