Page 123 - 《中国药房》2022年12期
P. 123

2 影响因素                                             输出量增加、肾小球滤过偏高、药物肾脏清除增强
                                                                                        [20]
        2.1 生理因素                                           （augmented renal clearance，ARC） 。针对 ARC 的脓毒
                                                                                                        [21]
        2.1.1  年龄/性别     有研究表明，年龄与利奈唑胺的 CL                 症患者，可考虑增加利奈唑胺的剂量至 600 mg，q8 h ；
        呈线性负相关，这对该药的药动学参数有显著影响                      [8－9] 。  甚至能以75～100 mg/h的速度持续输注，尤其对于致病
        有研究强调，这种影响对＞80 岁的患者尤为明显，且随                         菌MIC为2 mg/mL的患者        [22－23] 。此外，低蛋白血症在脓
                                               [10]
        着年龄的增长，利奈唑胺的 cmin有升高的趋势 。同时，                       毒症患者中十分常见，利奈唑胺的蛋白结合水平下降是
        Morata等 研究发现，女性患者利奈唑胺的Vd小于男性                       血浆白蛋白水平下降的直接结果，总体表现为药物消除
                [11]
                                                                                 [24]
        患者，药物清除能力也较低，但目前尚无依照年龄或性                           加快、血浆浓度明显降低 。但也有研究指出，利奈唑
                                                                                                [4]
        别进行剂量调整的用药建议。                                      胺的蛋白结合水平不高，这种影响十分有限 。
        2.1.2  体质量    利奈唑胺在血浆和皮下脂肪组织间液                     2.2.2  肝损伤     肝损伤是利奈唑胺相关血液毒性的危
                                                                      [25]
                                                           险因素之一 。不同程度的肝损伤对利奈唑胺清除的
        中大量分布，患者的体质量与药物 Vd和 CL 呈线性正相
        关，可用以解释该药 12.0％～44.9％的药动学参数变                       影响有所差别，轻、中、重度肝损伤组中分别有 11.8％、
        异 。与非肥胖患者相比，肥胖患者体内利奈唑胺的                            42.1％、66.7％的患者利奈唑胺的 cmin 高于治疗窗上限
          [10]
                                                           （8 mg/L），其中重度肝损伤患者利奈唑胺的 cmin显著高
        AUC 和靶部位的药物浓度分别减小或降低了 20.4％和
                                                           于轻、中度肝损伤患者[（19.3±6.5）mg/L vs.（7.5±3.2）
             [11]
        37.7％ 。由此可见，体质量大是造成肥胖患者利奈唑
                                                           mg/L 和（11.6±3.2）mg/L，P＜0.05] 。Luque 等 研究
                                                                                                     [27]
                                                                                          [26]
        胺药物浓度偏低的重要原因之一。有报道建议将肥胖
                                                           发现，中、重度肝硬化患者使用标准剂量的利奈唑胺，其
                                                     [12]
        患者利奈唑胺的单次用药剂量增加至900～1 200 mg ，
                                                           cmin会超过8 mg/L，同时有41.7％～66.7％的患者会出现
        但考虑到利奈唑胺代谢水平在不同个体间存在较大的
                                                           血小板降低。为了达到有效治疗浓度，依据 Child-Pugh
        可变性，暂不建议盲目增加肥胖患者的用药剂量 。
                                                 [13]
                                                           分级标准，A、B级肝损伤患者通常不需要调整利奈唑胺
        2.1.3  遗传因素     基因多态性致利奈唑胺临床疗效的
                                                           的剂量，而C级肝损伤患者则需要降低利奈唑胺日处方
        个体化差异受到越来越多学者的关注。有研究发现，
                                                           剂量至600 mg以下 。
                                                                            [28]
        CYP3A5 基因 GA 型和 AA 型患者在利奈唑胺标准剂量
                                                           2.2.3  肾损伤     基础肌酐清除率（creatinine clearance
        治疗时存在药物暴露不足的高风险，而P-糖蛋白编码基
                                                           rate，Ccr）水平是决定危重患者利奈唑胺使用剂量的重
                                [14]
        因多态性的影响似乎不大 。还有研究发现，ABCB1
                                                           要因素之一 。与无肾损伤患者相比，急性肾功能损伤患
                                                                     [29]
        3435C＞T 基因突变可影响利奈唑胺的药动学参数：CC
                                                           者体内利奈唑胺及代谢产物 PNU-142300、PNU-142586
        型和CT/TT型患者利奈唑胺的t1/2分别为2.78、5.45 h，Vd                                                  [30]
                                                           的中位血药浓度分别高出1.6、3.3、2.8倍 ，其中代谢产
        分别为37.43、46.71 L，CL分别为13.19、7.82 L/h，提示使
                                                                                                 [20]
                                                           物的蓄积与骨髓毒性等不良事件关系密切 。有研究
        用相同剂量的不同基因型患者体内的药物暴露量可能
                                                           指出，肾功能减退（Ccr＜90 mL/min）可导致患者利奈唑
        存在差异，利奈唑胺的治疗效果将受到影响 。因此，
                                              [15]
                                                           胺血药浓度过高（＞8 mg/L），是诱发血小板降低、贫血
        有必要将该位点多态性作为利奈唑胺个体化给药的重
                                                           和乳酸酸中毒等不良反应的主要预测因素                   [25，31] 。进一步
        要参考。                                               研究发现，患者 Ccr＜60 mL/min 或 Ccr＜40 mL/min 与
        2.2  病理因素                                          利奈唑胺过度暴露的相关性更为密切                 [11，32] 。对于 Ccr为
        2.2.1  脓毒症    脓毒症是由感染引起的全身炎症反应                     30～59 mL/min 的患者，有学者建议给予利奈唑胺 300
        综合征。一项针对脓毒症患者的药动学研究结果显示，                           mg，q12 h；对于Ccr为60～90 mL/min的患者，建议给予
        脓毒症患者体内利奈唑胺的CL为11.2 L/h，远高于非脓                      利奈唑胺常规剂量600 mg，q12 h，如治疗效果不佳或病
        毒症患者的6.35～7.67 L/h；对于非肾功能损害的脓毒症                    原学证据（细菌培养结果）不敏感（MIC≥2 mg/L），建议
                                              [16]
        患者，利奈唑胺的推荐剂量为 800 mg，q12 h 。对于接                    将利奈唑胺剂量调整至 900 mg，q12 h；对于 Ccr＞90
        受连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement            mL/min 的患者，建议给予利奈唑胺 2 400 mg，持续输注
        therapy，CRRT）的脓毒症患者，有学者建议利奈唑胺的                     24 h [33－34] 。
        剂量为600 mg，q12 h 。一项体外模拟研究结果显示，脓                    2.2.4  替代治疗      无论采用何种 CRRT 模式，利奈唑胺
                         [17]
        毒症患者若合并急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory                 都会吸附在聚甲基丙烯酸甲酯、聚砜和聚丙烯腈膜等膜
        distress syndrome，ARDS），其体内纤维蛋白原和乳酸浓               材上，该吸附作用可能会导致利奈唑胺暴露不足；但实
        度将发生改变，利奈唑胺的清除将会增加82％ 。对于                          际体外研究发现，这种吸附作用十分短暂，且随后会迅
                                                [18]
                                                                          [35]
        合并ARDS的脓毒症患者，有学者建议利奈唑胺的日剂                          速出现反弹现象 。整体看来，各种模式的 CRRT 都不
        量应达到 1 400 mg，以 q6 h 的频率持续输注 。有研究                  会显著影响利奈唑胺的生物利用度和总清除情况，所以
                                              [19]
        表明，利奈唑胺体内暴露不足可能导致脓毒症患者心                            接受CRRT的患者的利奈唑胺使用剂量与肾功能正常的
        中国药房    2022年第33卷第12期                                            China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 12  ·1521 ·
   118   119   120   121   122   123   124   125   126   127   128