Page 71 - 《中国药房》2021年22期
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要的蛋白水解酶是Cathepsin D，其表达水平的高低影响                     受损线粒体能够启动线粒体自噬，但仅仅是机体的代偿
                          [31]
        着溶酶体的降解活性 ；Rab7则是调控溶酶体与自噬小                         作用，自噬水平依旧不足以清除受损线粒体，而 TEN 能
                        [32]
        体融合的关键因子 。有研究表明，溶酶体内蛋白水解                           够增强线粒体的自噬水平，加快受损线粒体的清除。
        酶活性的减弱以及线粒体自噬启动水平的降低都会使                                综上所述，TEN可能通过激活PINK1/Parkin信号通
        APP/PS1小鼠脑组织线粒体的自噬水平下降，提示当溶                        路来诱导APP/PS1小鼠脑组织线粒体的自噬，增强溶酶
        酶体功能受损后，即使能够形成自噬-溶酶体，也无法降                          体功能，为阐明TEN治疗AD的分子机制提供了科学的
        解自噬体，致使大量包裹着受损线粒体的自噬体聚集在                           实验及理论依据。
        脑部，导致神经元异常死亡 。有研究发现，促进自噬                           参考文献
                                [33]
        体与溶酶体的融合、增强 Cathepsin D 的活性，可减轻神                   [ 1 ]  KAMETANI F，HASEGAWA M. Reconsideration of amy-
                                  [34]
        经功能受损与神经元死亡程度 。另有研究指出，12月                               loid hypothesis and Tau hypothesisin Alzheimer’s di-
        龄的 APP/PS1 小鼠脑组织中可发现大量 Aβ斑块，且                           sease[J/OL]. Front Neurosci，2018，12：25[2021-07-10].
        Rab7 活性显著减弱，提示大量 Aβ斑块可能影响溶酶体                            http：//doi.org/10.3389/fnins.2018.00025.
                                                           [ 2 ]  PENKE B，BOGAR F，PARAGI G，et al. Key peptides
                                    [35]
        功能，从而影响线粒体自噬水平 。本研究结果显示，
                                                                and proteins in Alzheimer’s disease[J]. Curr Protein Pept
        APP/PS1小鼠脑组织线粒体中Cathepsin D、Rab7 mRNA
                                                                Sci，2019，20（6）：577-599.
        的表达量均显著低于正常对照组，表明APP/PS1小鼠脑
                                                           [ 3 ]  WEI H C，LI B，NG K P，et al. Amyloidand Tau posi-
        组织线粒体中溶酶体内蛋白水解酶的活性减弱，溶酶体
                                                                tive mild cognitive impairment：clinical and biomarker
        与自噬体的融合受阻；经 TEN 干预后，APP/PS1 小鼠脑
                                                                characteristics of dementia progression[J]. Chin Med J，
        组织线粒体中 Cathepsin D、Rab7 mRNA 的表达量均显                     2021，134（14）：1709-1719.
        著高于模型组，表明TEN能够增强APP/PS1小鼠脑组织                       [ 4 ]  田杰，孙荣欣，王萍，等.阿尔茨海默病的发病机制研究进
        线粒体中溶酶体内蛋白水解酶的活性和溶酶体与自噬                                 展[J].山东医药，2018，58（27）：97-100.
        体的融合作用。这进一步证实了 TEN 能够通过线粒体                         [ 5 ]  张瑞三.阿尔茨海默病发生发展中β淀粉样多肽与线粒体
        自噬-溶酶体系统促进自噬体与溶酶体的融合，提高线                                异常之间的关系[J/OL].现代医学与健康研究（电子版），
        粒体的自噬水平，增强清除受损线粒体的能力。                                   2020，4（5）：113-116[2021-07-10]. http：//qikan.cqvip.com/
            PINK1/Parkin 信号通路是介导线粒体自噬的重要                        Qikan/Article/ReadIndex?id=7102331799&info=yudZm-
        途径 。PINK1 是一种定位于线粒体外膜上的丝氨酸/                              NYKFxo％2bJSBL3Q1％2b3hLV8Hu％2f5ScpiREP2ad-
            [36]
                                                                FOVKkfdj2E3s％2fag％3d％3d.
        苏氨酸激酶，在正常线粒体中，线粒体内膜转位酶和线
                                                           [ 6 ]  CACCAMO A，MAJUMDER S，RICHARDSON A，et al.
        粒体外膜转位酶会将PINK1转运至线粒体内，在基质金
                                                                Molecular interplay between mammalian target of rapamy-
        属蛋白酶和早老素相关菱形样蛋白的作用下，PINK1被
                                                                cin（mTOR），amyloid-beta，and Tau：effects on cognitive
                                                  [37]
        降解，使 PINK1 无法募集位于细胞质内的 Parkin 。当
                                                                impairments[J]. J Biol Chem，2010，285（17）：13107-13120.
        线粒体受损时，PINK1可发生自身磷酸化并募集Parkin，                     [ 7 ]  LIU H，HUANG H，LI R，et al. Mitophagy protects
        二者通过与p62、LC3结合，使受损线粒体被溶酶体中的                             SHSY5Y neuroblastoma cells against the TNF α-induced
        蛋白水解酶降解 。已有研究报道，提高 Parkin 可降低                           inflammatory injury：involvement of microRNA-145 and
                      [37]
        AD 模型小鼠脑组织中 Aβ的含量，提高其学习记忆能                              BNIP3[J/OL]. Biomed Pharmacother，2019，109：957-968
          [38]
        力 。本研究结果显示，APP/PS1 小鼠脑组织线粒体中                            [2021-07-10]. http：//doi.org/10.1016/j.biopha.2018.10.123.
        PINK1、Parkin mRNA 及其蛋白的表达量均显著高于正                   [ 8 ]  LOU G，PALIKARAS K，LAUTRUP S，et al. Mitophagy
        常对照组，表明 APP/PS1 小鼠脑组织中受损线粒体增                            and neuroprotection[J]. Trends Mol Med，2020，26（1）：
        多，PINK1 无法进入线粒体内被降解清除，致使积聚于                             8-20.
                                                           [ 9 ]  CHAO H，LIN C，ZUO Q，et al. Cardiolipin-dependent
        受损线粒体外膜上的 PINK1 通过募集游离于细胞质中
                                                                mitophagy guides outcome after traumatic brain injury[J].
        的 Parkin 至线粒体外膜，从而启动 APP/PS1 小鼠脑组织
                                                                J Neurosci，2019，39（10）：1930-1943.
        线粒体的自噬；经中剂量 TEN 干预后，APP/PS1 小鼠脑
                                                           [10]  EGAN D F，SHACKEFORD D B，MIHAYLOVA M M，
        组织线粒体中 PINK1、Parkin mRNA 及其蛋白的表达量
                                                                et al. Phosphorylation of ULK1（hATG1）by AMP-activated
        均显著高于模型组，表明TEN能够增强APP/PS1小鼠脑                            protein kinase connects energy sensing to mitophagy[J].
        组织线粒体自噬；而 3-MA 和 TEN 的共同干预结果表                           Science，2011，331（6016）：456-461.
        明，3-MA 可抑制 TEN 对 APP/PS1 小鼠脑组织线粒体自                 [11]  LUTZ A K，EXNER N，FETT M E，et al. Loss of Parkin
        噬的增强作用。上述结果证实，APP/PS1小鼠脑组织中                             or PINK1 function increases Drp1-dependent mitochon-


        中国药房    2021年第32卷第22期                                            China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 22  ·2753 ·
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