Page 132 - 《中国药房》2021年22期
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者，可延缓疾病带来的结构性损伤进程，改善患者的躯                            或4 mg治疗后，其生理功能、疲劳、疼痛和生活质量等方
        体功能，减轻患者的症状           [35－37] 。来自印度的一项关于阿           面均有显著改善 。美国的一项随机对照临床试验结
                                                                           [41]
        巴西普治疗 RRA 的前瞻性研究表明，在治疗 3 个月时，                       果表明，巴瑞替尼在不同生物类 DMARDs 难治型患者
        完成 12 个月随访的 57 例患者的 DAS28 评分和 ESR 水                 中均显示出了一致的、有益的治疗效果，且与安慰剂相
        平均较治疗前显著下降，并持续改善到治疗6个月和治                            比，患者口服巴瑞替尼 2 mg 或 4 mg、治疗 12 周或 24 周
        疗12个月，其中有30例患者达到了初级治疗终点，其常                          后，其ACR20应答率更高（P＜0.05） 。
                                                                                          [42]
        见不良反应为头痛和上呼吸道感染。可见，对于传统                             5.3 非戈替尼
        DMARDs和TNFi反应不充分的RRA患者，阿巴西普是                            非戈替尼是一种口服的小分子 JAK1 抑制剂，目前
                                 [35]
        一种有效且安全的治疗选择 。而法国的一项多中心                             已在欧洲和日本获得上市批准。美国的一项随机对照
        临床研究结果表明，对于非TNFi应答不足的RRA患者，                         研究表明，给予常规抗风湿药物治疗无效的 RRA 患者
        相比阿巴西普单药治疗，阿巴西普联合 MTX 并不能显                          非戈替尼 100 mg 或 200 mg，qd，其疗效显著优于安慰
        著改善患者的治疗效果，建议该类患者单独使用阿巴西                            剂，该药常见的不良反应包括鼻咽炎、头痛、上呼吸道感
          [36]
        普 。                                                 染等，表明非戈替尼的有效性和安全性均良好 。
                                                                                                   [43]
            阿巴西普是全球第一个也是目前唯一一个选择性T                          5.4 乌帕替尼
        细胞共刺激调节剂，该药于 2020 年 1 月在我国获批上                           乌帕替尼也是一种 JAK1 抑制剂，目前在治疗多种
                                    [37]
        市，用于治疗中、重度活动性RA 。但由于该药的上市                           自身免疫性疾病及炎症性疾病的临床试验中表现出了
        时间短，国内临床数据较少，其在我国患者中的治疗效                            很好的效果。一项在26个国家开展的双盲、随机、对照
        果和安全性有待进一步研究证实。                                     3 期临床试验显示，与安慰剂相比，RRA 患者接受乌帕
        5 JAK抑制剂                                            替尼缓释制剂 15 mg 或 30 mg，qd，治疗 12 周后，其症状
            JAK是一类非受体酪氨酸激酶家族，现已发现其中                         得以显著改善，但其出现严重感染、带状疱疹和导致停
        4 个成员（JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK1）在宿主防御、造                 药的不良事件发生率随着乌帕替尼剂量的增加而升
                                                              [44]
        血功能、机体生长、神经发育和免疫反应中发挥了重要                            高 。Strand 等   [45]  开展的一项乌帕替尼治疗对传统
        作用。JAK可转导来自于细胞表面受体的相关信号，这                           DMARDs 反应不充分的 RA 患者的随机对照试验结果
        些信号可作用于参与炎症和免疫调节的各种细胞因子                             表明，相比安慰剂，患者口服乌帕替尼15 mg或30 mg治
        和生长因子，因此 JAK 抑制剂也是一类有效的抗 RRA                        疗12周后，其疾病活动、疼痛、健康评估问卷-残疾指数、
                                       [38]
        药物，近些年受到了学界较多的关注 。                                  慢性疾病治疗-疲劳功能评估、关节晨僵时间和严重程
        5.1  托法替布                                           度、36型健康调查和工作不稳定性量表等指标均有显著
            托法替布 2017 年 3 月在我国获批上市，用于 MTX                   改善（P＜0.05），表明乌帕替尼可显著改善 RRA 患者的
        疗效不足或对其无法耐受的中、重度活动性 RA 成年患                          整体疾病活动性、疼痛、身体功能、疲劳、关节晨僵时间
        者。目前，已有随机、双盲、对照、多中心的3期临床试验                          和严重程度以及工作不稳定性。韩国的一项基于随机
        证实，托法替布对不同类型的RA患者（包括非生物制剂                           对照试验证据的乌帕替尼、巴瑞替尼、托法替布和非戈
        型 DMARDs 治疗失败的 RRA 患者）均有较好的治疗效                      替尼治疗 RRA 的贝叶斯网络荟萃分析研究表明，在疗
        果：口服托法替布 5 mg 或 10 mg 单药治疗或与传统                      效方面，采用乌帕替尼15 mg治疗的患者的ACR20应答
        DMARDs（主要为MTX）联合治疗，均可使患者体征、症                        率最高，采用巴瑞替尼 4 mg 治疗的患者的 ACR50 应答
                                       [39]
        状、躯体功能持续改善，且起效迅速 。此外，托法替布                           率最高，采用托法替布 5 mg 治疗的患者的 ACR70 应答
        在合并高危因素的 RA 患者中也显示了较好的疗效：一                          率最高；在安全性方面，托法替布和非戈替尼致严重不
        项有关托法替布联合MTX用于RA合并高危因素（间质                           良事件的发生率更低。因此，临床可结合 RRA 患者的
        性肺疾病、慢性心功能不全、乙型肝炎、恶性肿瘤）患者                           预期 ACR 应答率选择不同的治疗药物 。另外一项贝
                                                                                              [46]
        的疗效及安全性的临床对照试验结果显示，托法替布联                            叶斯网络荟萃分析表明，在对 TNFi 反应不足的 RRA 患
        合 MTX 具有较好的疗效及安全性，其可通过下调患者                          者中，JAK 抑制剂有较为显著的有效性，可获得较高的
        血清T细胞免疫球蛋白黏蛋白3和程序性死亡受体1水                            ACR20应答率，因此该研究建议，TNFi反应不足的RRA
                                                                                    [47]
        平而发挥抗风湿作用 。                                         患者可选择使用JAK抑制剂 。
                          [40]
        5.2 巴瑞替尼                                                目前在我国获批上市的 JAK 抑制剂有托法替布和
            巴瑞替尼是一种口服高选择性 JAK1 和 JAK2 抑制                    巴瑞替尼，其中托法替布的上市时间较早，已积累了较
        剂，适用于中、重度活动期RA患者，特别适用于对至少1                          多的临床使用数据；而巴瑞替尼是2019年才被批准上市
        种 TNFi 反应不足或耐受不良的患者。一项 3 期临床试                       的，其临床应用还不够广泛，疗效和安全性尚有待进一
        验结果表明，与安慰剂相比，RRA患者口服巴瑞替尼2 mg                        步观察。


        ·2810 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 22                                 中国药房    2021年第32卷第22期
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