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2.2 IL-6受体拮抗剂                                      床证据充足，并已被纳入医保药品目录；而阿那白滞素
            IL-6是RA炎症反应的一个关键递质，RA患者的血                      和西鲁库单抗尚未在我国获批上市。此外，近期有研究
        清和滑膜室组织常可见IL-6水平升高，局部IL-6的高表                       发现，IL-23 受体编码基因的表达可能与 RA 的发生相
                                                                                                 [30]
        达能刺激白细胞在关节处聚集，从而促进破骨细胞的成                           关，现已成为IL受体拮抗剂的研究热点之一 。
        熟和活化，抑制软骨细胞增殖，刺激滑膜增生，最终导致                          3 B细胞耗竭剂
        关节损伤    [22－26] 。目前已用于临床的 IL-6 受体拮抗剂有                  B 细胞在 RA 中起着重要作用，其产生的抗体（如
        已上市的托珠单抗和处于临床试验3期的西鲁库单抗。                           RF、抗环瓜氨酸肽抗体）以及分泌的细胞因子、趋化因子
        2.2.1  托珠单抗     托珠单抗为重组人源化抗 IL-6 受体                等沉积在关节滑膜内，可引发关节炎症；同时，其还可充
        单克隆抗体，可通过特异性地与可溶性形式和跨膜形式                           当抗原递呈细胞活化抗原特异性T细胞，产生TNF-α，进
        的 IL-6 受体结合来阻断信号转导，从而抑制 IL-6 活性。                   一步促进关节炎症，最终导致关节组织炎性损伤                      [31－32] 。
              [22]
        张敏等 观察了18 例RRA患者应用托珠单抗的治疗效                         利妥昔单抗是一种人-鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性
        果，结果显示，患者在第 4、8、12 周时的炎症相关指标                       地与跨膜抗原 CD20 结合，启动后者介导的 B 细胞溶解
        ESR、CRP水平及DAS28评分均显著低于基线水平（P＜                      的免疫反应，使得 RA 患者外周血中的 B 细胞持续不断
        0.05），仅有少数患者出现一过性的不良反应，表明托珠                        地被耗竭。该药于 2006 年在美国获批用于对 1 种或多
        单抗在 RRA 患者中具有较好的疗效和安全性。徐辉                          种 TNFi 疗效不佳的 RA 患者 。波兰的一项研究评估
                                                                                    [33]
          [23]
        等 观察了 69 例接受托珠单抗静脉注射治疗的门诊                          了利妥昔单抗治疗 TNFi 无效的 RRA 患者的效果，结果
        RRA患者，发现治疗12周后患者的ESR和CRP水平、肿                       表明，利妥昔单抗除可迅速改善患者的临床症状外，还
        胀关节数、压痛关节数、休息痛、晨僵时间均较治疗前有                          可显著降低患者的血清MMPs水平，且反复注射利妥昔
        不同程度的改善（P＜0.05），且未出现严重的不良反                         单抗可维持其对血清 MMPs 的抑制作用 。一项前瞻
                                                                                               [31]
        应。还有一些研究也证实，托珠单抗治疗 RRA 具有起                         性多中心临床研究显示，经 TNFi 治疗无效的 RRA 患者
        效快、疗效持久的优点         [24－25] 。但韩国的一项回顾性队列            采用利妥昔单抗治疗6个月后，其临床指标均有明显改
        研究发现，与 TNFi 相比，接受托珠单抗治疗的 RA 患者                     善，且没有发生严重的不良事件，表明利妥昔单抗可作
                                                                                          [32]
        发生皮肤、皮下组织严重感染的风险更高，提示皮肤感                           为TNFi治疗失败后的二线治疗药物 。据调查，利妥昔
                                  [26]
        染的高危患者应慎用托珠单抗 。                                    单抗自 2006 年首次上市以来，在接受该药治疗的 409
        2.2.2  西鲁库单抗      西鲁库单抗是一种以高亲和力直                   706例RA患者中，没有发现任何器官特异性恶性肿瘤风
        接结合 IL-6 的人单克隆抗体，在 RRA 的临床治疗中显                     险增加的证据，表明其安全性良好 。
                                                                                        [33]
        示出了较好的效果。一项有关西鲁库单抗治疗RRA的                               利妥昔单抗在我国被批准用于非霍奇金淋巴瘤和
        3 期临床试验纳入了 20 个国家的 878 例患者，其中 523                  慢性淋巴细胞白血病的治疗，其用于 RRA 属超适应证
        例（约占 60％）患者接受过包括 TNFi 在内的 2 种或 2 种                 用药范围，故临床使用需持谨慎态度，用药过程中应密
        以上生物制剂的治疗，结果显示，在TNFi和其他生物制                         切观察患者的疗效和不良反应。国外有研究显示，另一
        剂治疗效果不佳或无法耐受的 RA 患者中，西鲁库单抗                         种 B 细胞耗竭剂——贝利尤单抗在治疗 RRA 方面也具
                                                                                           [34]
        的两种给药方案（50 mg，每 4 周 1 次或 100 mg，每 2 周 1            有较好的效果，有进一步开发的价值 。贝利尤单抗于
        次）均可显著改善患者的症状体征，且患者耐受性良                            2019年7月在我国获批上市销售，但其主要适应证为系
          [27]
        好 。在日本开展的一项评价其安全性和有效性的3期                           统性红斑狼疮，其是否可用于 RRA 的治疗尚需要更多
        临床试验结果显示，对于经MTX治疗效果不佳的RA患                          临床数据予以支持。
        者，西鲁库单抗以上述两种给药方案治疗52周的效果与                          4 T细胞靶向药物
        剂量呈相关性，且患者均未见严重的不良反应发生，耐                               T 细胞在 RA 发病机制中起着关键作用，患者不正
                  [28]
        受性均良好 。另一项同样在日本开展的西鲁库单抗                            常的T细胞库是RA发病的内在因素，T细胞通过直接接
        治疗经TNFi治疗效果不佳或无法耐受的RRA患者的3                         触或分泌介质的方式调节其他致病细胞的作用，控制
        期临床试验结果也表明，西鲁库单抗治疗 24、52 周后，                       RA 的发生和发展。因此，通过阻断协同刺激信号来调
        RRA患者的临床疗效指标均有显著改善，但少数患者治                          节T细胞活性被学者认为可以抑制炎症并改善RA患者
        疗后中性粒细胞、血小板、血红蛋白和白细胞计数均低                           的预后。阿巴西普是一种通过重组DNA技术产生的合
        于正常范围，谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平均高于正常                           成蛋白质，为选择性 T 细胞共刺激调节剂，其可通过与
        范围，提示临床应用该药时应密切关注患者的上述不良                           抗原呈递细胞上的CD80和CD86结合，阻断两者与T细
            [29]
        反应 。                                               胞上CD28的相互作用，从而抑制T细胞的激活，减少促
            目前，IL受体拮抗剂相关研究大多集中于IL-6受体                      炎性细胞因子的产生，可被用于治疗经1种或多种抗风
        拮抗剂，其中托珠单抗已被广泛用于临床治疗 RRA，临                         湿药（如 MTX、TNFi 等）治疗应答不足的中、重度 RA 患


        中国药房    2021年第32卷第22期                                            China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 22  ·2809 ·
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