Page 99 - 《中国药房》2021年20期

had hyponatremia，which were significantly higher than the incidence of hypokalemia（24.74％，P＝0.001）and hyponatremia
（12.89％，P＜0.001）in those without neurological ADR. There were 8，10，7，13，7 and 10 patients with ALT，AST，ALP，
γ-GT，total bilirubin and direct bilirubin increased. In 31 patients with neurological ADR，the neurological ADR were relieved or
disappeared after reducing the dosage or discontinuing voriconazole. CONCLUSIONS：The neurological ADR of voriconazole
mostly occurs 1-7 days after voriconazole administration，mainly by intravenous drip，mostly in male and people aged 50 and over.
The occurrence of neurological ADR may be related to trough concentration of voriconazole，and most patients suffer from
hypokalemia or hyponatremia before the occurrence of ADR.
KEYWORDS Voriconazole；Neurological ADR；Trough concentration；Hypokalemia；Hyponatremia

伏立康唑属于三唑类抗真菌药物，是临床治疗侵袭 使用伏立康唑治疗的患者的资料。本研究方案经医院
[1]
性曲霉菌和念珠菌感染的首选药物 。该药的体内代谢 医学伦理委员会批准，批件号为KY2019131。
呈非线性药动学特征，且相同剂量下不同患者谷浓度的 1.3 用药方法
个体差异较大 [2－3] 。有研究指出，伏立康唑治疗窗窄，中 所有患者均静脉滴注注射用伏立康唑（比利时Pfizer
国人群的有效治疗浓度为 0.5～5.0 μg/mL；同时当血药 Europe MA EEIG 公司，注册证号 H20181102，规格 200
浓度高于 5.0 μg/mL 时，患者的不良反应发生率有所增 mg）负荷剂量6 mg/kg，并以4 mg/kg维持静脉滴注，每日
[4]
加 。伏立康唑常见的相关不良反应包括肝功能损害、 2 次；或者序贯口服伏立康唑片（英国 Pfizer Limited 公
胃肠道反应、神经系统毒性、视力损害和皮疹等 。值得 司，注册证号 H20150052，规格 200 mg）200 mg，每日
[5]
注意的是，该药致神经系统不良反应尚缺乏相关实验室 2次。
监测指标，一旦发生，只有减少剂量或者停药。这将严 1.4 伏立康唑谷浓度检测
重影响药物治疗的有效性。伏立康唑致神经系统不良 用药 3 d 待血药浓度达稳态后，于下次给药前 30
反应的机制也尚不清楚，有研究认为可能与该药谷浓度 min 时，使用抗凝管收集患者静脉血 3～5 mL，以 13 000
有关 [6－7] 。因此，考虑到伏立康唑治疗的有效性和安全 r/min 离心 5 min。取上层血浆 10 μL，加入 50 μg/mL 酮
性，有必要对其进行治疗药物监测。 康唑（内标）甲醇溶液 10 μL，混匀，加入甲醇 990 μL，以
目前，伏立康唑血药浓度的检测方法主要为液相色 13 000 r/min 离心 5 min 后，取上清液 10 μL，再以 13 000
谱-串联质谱法（LC-MS/MS） ，但该方法对仪器、设备的 r/min 离心 5 min，取上清液 2 μL。采用本课题组前期建
[8]
[8]
要求较高，需要专职人员进行操作且费时，故大多数基 立的 LC-MS/MS 法检测患者体内伏立康唑的谷浓度 。
层医疗机构尚缺乏开展伏立康唑治疗药物监测的条 检测仪器为SIL-30AC型高效液相色谱仪（日本Shimadzu
件。因此，寻找伏立康唑致神经系统不良反应发生前的 公司）、QTRAP 5500 型质谱仪（美国 AB Sciex 公司）；伏
常规预警指标就显得尤为重要。本课题组的前期研究 立康唑对照品（批号 100862-200701，供含量测定用）购
显示，伏立康唑可导致电解质紊乱，用药早期（1～5 d）即 自中国食品药品检定研究院；方法学考察内容见文
可引发患者低血钾和低血钠，且发生率较高（低血钾为 献[8]。
[9]
30％左右，低血钠为 15％左右） ，而低血钾和低血钠可 1.5 观察指标
[10]
导致神经系统损害的发生 。为此，除关注患者基本情 1.5.1 所有患者的基本资料 上述资料包括性别、年
况和伏立康唑谷浓度外，本研究还探讨了伏立康唑致神 龄、体质量、感染类型、基础疾病、致病真菌类型以及伏
经系统不良反应的临床特征以及发生前患者的低血钾 立康唑的给药方式、维持剂量、谷浓度等。
和低血钠情况，旨在寻找该不良反应发生前是否存在其 1.5.2 发生神经系统不良反应患者的基本情况 上述
他临床常规指标的改变，为尚未开展相关治疗药物监测 资料包括性别、年龄、感染类型、基础疾病、联合用药情
的医疗机构及其安全使用伏立康唑提供参考。 况、发生时间、临床表现等。
1 资料与方法 1.5.3 血钾、血钠、肝功能指标 检测发生神经系统不
1.1 纳入与排除标准 良反应时患者的血钾、血钠、肝功能指标水平。低血钾
纳入标准包括：（1）使用伏立康唑并行伏立康唑血 的诊断标准为血钾＜3.5 mmol/L，其中轻度为血钾3.0～
药浓度监测的住院患者；（2）年龄≥18 岁；（3）病例资料 3.5 mmol/L、中 度 为 血 钾 2.5～＜3.0 mmol/L、重 度 为
可获得；（4）神经系统不良反应由伏立康唑所致。 血钾＜2.5 mmol/L；低血钠的诊断标准为血钠＜135
排除标准包括：（1）接受伏立康唑治疗前已有神经 mmol/L，其中轻度为血钠130～135 mmol/L、中度为血钠
[11]
系统不良反应发生者；（2）不能明确神经系统不良反应 125～＜130 mmol/L、重度为血钠＜125 mmol/L 。肝功
与伏立康唑相关者；（3）伏立康唑治疗前已出现低血钾 能指标包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷
或低血钠者。 氨酰转肽酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素、直接
1.2 资料来源 胆红素。上述所有数据均由我院检验科提供。
收集 2018 年 1 月－2020 年 11 月我院收治的 411 例 1.5.4 转归 观察发生神经系统不良反应患者的转归

中国药房 2021年第32卷第20期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 20 ·2521 ·