Page 106 - 《中国药房》2021年20期

表2 患者临床资料及伏立康唑血药浓度的测定结果
Tab 2 Clinical data for patients and plasma concentration of voriconazole
患者序号 临床科室 年龄，岁 临床诊断 给药剂量 剂型 血药浓度，μg/mL 临床药师建议 采纳情况
1 呼吸内科 65 肺曲霉病 150 mg，q12 h 胶囊剂 0.68 伏立康唑血药浓度低于目标质量浓度下限，建议增量至200 mg，q12 h 采纳
2 呼吸内科 56 肺曲霉病 200 mg，q12 h 片剂 1.41 无 无
3 呼吸内科 64 肺曲霉病 200 mg，q12 h 片剂 1.71 无 无
4 呼吸内科 56 肺曲霉病 200 mg，q12 h 胶囊剂 3.02 无 无
5 血液内科 60 急性髓细胞白血病，肺部感染 200 mg，q12 h 注射用粉末 3.57 无 无
6 血液内科 64 急性髓细胞白血病，肺部感染 200 mg，q12 h 注射用粉末 2.39 无 无
7 血液内科 48 急性髓细胞白血病，肺部感染 200 mg，q12 h 注射用粉末 2.08 无 无
8 重症医学科 67 重症社区获得性肺炎 200 mg，q12 h 注射用粉末 5.04 伏立康唑血药浓度虽在目标质量浓度范围内，但接近上限。考虑患者近期肝药酶水 采纳
平较治疗前升高，建议伏立康唑减量至150 mg，q12 h
9 重症医学科 92 侵袭性肺曲霉病 100 mg，q12 h 注射用粉末 0.34 伏立康唑血药浓度低于目标质量浓度下限（备注：医师因患者高龄、肾功能不全等降 采纳
低了伏立康唑给药剂量），建议增量至200 mg，q12 h，必要时复查伏立康唑血药浓度
10 重症医学科 73 脓毒症 200 mg，q12 h 注射用粉末 3.72 无 无
笔者对国内外已报道的采用内标法测定伏立康唑 min [7－22] 。笔者先前报道的 HPLC 法中伏立康唑的保留
[4]
血药浓度的HPLC法进行了整理，发现目前应用较多的 时间为 7.86 min 。本研究通过条件优化进一步将伏立
内标物质包括卡马西平 [7－9] 、尼群地平 [10－11] 、苯二氮 类 康唑的保留时间提前到 4.75 min，完成单个样品检测仅
药物（如地西泮 、劳拉西泮 [13－14] 、硝西泮 ）和三唑类抗 需6.5 min，大大提高了检测效率。
[15]
[12]
真菌药物（如酮康唑 [16－18] 和氟康唑 ）。这些内标物质都 目前，伏立康唑最佳治疗窗尚未统一。中国药理学
[19]
存在一定的局限性：（1）卡马西平是临床常用的抗癫痫 会TDM研究专业委员会制定的伏立康唑个体化用药指
[24]
药物，尼群地平在临床上常被用于高血压的治疗，苯二 南推荐目标浓度为 0.5～5.0 μg/mL ；日本化疗学会和
氮 类药物在临床上常被用于焦虑、癫痫、惊厥治疗，许 日本 TDM 学会推荐其目标下限浓度应不低于 1.0～2.0
[6]
多使用伏立康唑的患者近期可能都有氟康唑的使用 μg/mL，目标上限浓度应小于 4.0～5.0 μg/mL ；英国医
[20]
史 。上述药物在临床的应用均较普遍，患者使用这些 学真菌学会制定的抗真菌药物TDM指南推荐其目标下
药物将会影响其伏立康唑血药浓度检测的准确性，从而 限浓度应高于1.0 μg/mL，目标上限浓度应小于4.0～6.0
[25]
影响患者的临床治疗。（2）地西泮、劳拉西泮和硝西泮均 μg/mL 。本研究结果显示，伏立康唑的定量下限为0.2
为二类精神药物，国家管控严格，该类标准品不易获 μg/mL，线性范围为 0.2～20 μg/mL，与笔者先前报道的
[4]
得。本研究首次报道了将利鲁唑作为内标用于伏立康 方法 一致，完全可以满足临床开展伏立康唑TDM的需
唑血药浓度的测定。利鲁唑价格较低且容易获得，同时 求。临床应用结果显示，10例患者伏立康唑的血药浓度
其与伏立康唑能完全分离，二者保留时间相近，同时不 均在线性范围内，其测定结果可为临床药师选择最适宜
受内源性杂质的干扰，是一个理想的内标物质。此外， 的治疗剂量提供参考。
利鲁唑的适应证为肌萎缩侧索硬化症（一种罕见病），临 综上所述，本研究建立了一种快速、高效测定人血
床应用极少，其对伏立康唑血药浓度测定的潜在干扰 浆中伏立康唑浓度的HPLC法，可为该药TDM的开展及
较小。 其药动学的研究提供方法支持。
本研究所建 HPLC 法的血浆样品使用量仅有 200 参考文献
μL，低于大多数已报道的研究 [7－10] ，更适合儿童、危重症 [ 1 ] JOHNSON L B，KAUFMAN C A. Voriconazole：a new tria-
等血量少或需频繁采血的患者。在血浆样品前处理方 zole antifungal agent[J]. Clin Infect Dis，2003，36（5）：
630-637.
面，有文献报道采用固相萃取 [7，13] 或液液萃取 [8，12，14，21－22] 来
[ 2 ] 史长城，李晴宇，林能明.伏立康唑血药浓度与临床疗效
处理样品，但这些方法操作繁琐、耗时较长，需要使用较
及安全性相关性的研究进展[J].中华医院感染性杂志，
多不同的溶剂，且并非医疗机构优先考虑的前处理方
2017，27（4）：957-960.
法。另有许多研究报道采用甲醇 [4，19，23] 或乙腈 [9－11，16－18] 直
[ 3 ] SHI C C，XIAO Y B，MAO Y，et al. Voriconazole：a review
接沉淀法来处理样品，该方法操作方便、成本低廉，且笔 of population pharmacokinetic analyses[J]. Clin Pharma-
者前期研究发现采用甲醇或乙腈直接沉淀法均有较高 cokinet，2019，58（6）：687-703.
的提取回收率。考虑到流动相中也使用了乙腈，所以本 [ 4 ] 史长城，楼江，王飞，等. HPLC法测定人血浆中伏立康唑
研究的血浆样品处理方法为乙腈直接沉淀法。 的浓度[J].中国临床药学杂志，2018，27（4）：235-238.
目前，伏立康唑已报道的保留时间介于 6.0～18.2 [ 5 ] 李沭，张倩，张爽，等. 2018 年中国医院治疗药物监测开

·2528 · China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 20 中国药房 2021年第32卷第20期