Page 98 - 2021年19期
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3 讨论                                                示，冠心病合并糖尿病患者使用常规剂量的氯吡格雷后
            CYP2C19酶参与了氯吡格雷的两步代谢过程，是氯                       其抗血小板效果较弱，仍呈现较高的血小板聚集率                     [26－27] ；
                            [8]
        吡格雷活化的关键酶 。根据药物代谢速度的快慢，                             且 ABCB1 基因编码的 P-糖蛋白在腺苷三磷酸（ATP）供
        CYP2C19 的多个基因型被分为 4 种代谢表型——UM、                      能下可将进入细胞内的氯吡格雷泵出到细胞外，从而影
                                                                       [28]
                           [16]
        EM、IM、PM代谢表型 。研究显示，CYP2C19慢代谢者                      响药物吸收 。故笔者推测，氯吡格雷常规剂量治疗
        发生主要不良心血管事件（MACE）的比例显著高于快                           后，在冠心病合并糖尿病患者中的药物生物利用度可能
              [17]
        代谢者 ；CYP2C19*17/*17基因型患者发生出血的风险                     较低，从而不能有效地抑制血小板聚集。
        显著高于野生型患者，其中*17 等位基因与经氯吡格雷                              有研究发现，PON1 可能是氯吡格雷代谢过程的关
        治疗的冠心病患者对氯吡格雷的反应增强和出血风险                             键酶，携带了 PON1 192Q（A）等位基因的患者体内该酶
                     [18]
        增加呈正相关 。本研究发现，CYP2C19不同代谢表型                         的活性可能较低，同时氯吡格雷活性代谢物浓度也较
        患者间存在明显的民族差异，UM、EM、IM、PM 代谢表                        低，造成氯吡格雷对血小板的抑制能力较弱，因而增加
        型患者中汉族的比例分别为 15.15％、59.26％、66.18％、                  了行经皮冠状动脉介入术患者支架内血栓形成的风险 。
                                                                                                         [9]
        71.20％ ，维 吾 尔 族 的 比 例 分 别 为 69.70％ 、27.23％ 、        但 PON1 Q192R 基因多态性对氯吡格雷临床疗效的影
        25.00％、17.60％。其中，UM 代谢表型患者中维吾尔族                     响目前尚存有争议 。本研究结果显示，PON1 Q192R
                                                                             [29]
        的比例明显高于汉族比例，PM 代谢表型患者中维吾尔                           不同基因型患者间存在明显的民族差异：GG、GA、AA
                                                  [19]
        族的比例明显低于汉族比例，这与既往研究相似 。根                            基因型患者中汉族的比例分别为 70.41％、61.27％、
        据本研究结果，笔者推测维吾尔族患者使用氯吡格雷后                            46.03％ ，维 吾 尔 族 的 比 例 分 别 为 18.90％ 、27.17％ 、
        可能较易发生出血性事件，而汉族患者使用氯吡格雷后                            41.84％。故笔者推测，维吾尔族患者体内PON1酶活性
        可能较易发生缺血性事件。另外，本研究中还涉及了包                            可能较低。张若尘等           [30] 研究发现，在冠心病患者中
        括回族、蒙古族、哈萨克族、柯尔克孜族、满族、锡伯族等                          PON1与BMI存在联系，随着BMI的增加，PON1水平逐
        在内的其他民族，但由于样本量较少，故未逐一进行分                            渐下降，冠心病合并肥胖患者的 PON1 水平明显低于体
        析与讨论。既往研究关于 CYP2C19 基因型与性别、年                        质量超重的冠心病患者和体质量正常的冠心病患者。
        龄、合并糖尿病等之间的相关性存有争议                   [20－22] ，而本研   本研究发现，PON1 Q192R 不同基因型患者间 BMI 存在
        究未发现患者性别、年龄、合并糖尿病或高血压与                              显著差异，其中 AA 基因型患者中 BMI＞24 的比例较
        CYP2C19各代谢表型间的相关性，笔者初步推断这可能                         高。本研究还发现，AA 基因型患者中合并高血压的比
        与研究对象的样本量及研究对象的选择标准不同等                              例较高。鉴于PON1在氯吡格雷代谢过程中的作用及携
        有关。                                                 带A等位基因者发生MACE的风险较高 ，故笔者推测
                                                                                               [12]
            小肠上皮细胞的 P-糖蛋白能影响氯吡格雷从消化                         冠心病合并高血压患者体内 PON1 酶活性可能较低，从
        道入血的过程，而 ABCB1 C3435T 基因的突变碱基 T 可                   而使氯吡格雷活性代谢物浓度降低，进而影响药物
        直接影响P-糖蛋白的表达，CT或TT型基因将使P-糖蛋                         疗效。
        白表达增多，进而使进入细胞内的氯吡格雷转出增多，                                综 上 所 述 ，不 同 CYP2C19 代 谢 表 型 及 ABCB1
                                        [23]
        最终降低氯吡格雷的生物利用度 。有研究表明，                              C3435T、PON1 Q192R基因型患者间均存在明显的民族
                                                [24]
        ABCB1 基因多态性与早期支架血栓形成相关 。本研                          差异，且CYP2C19 UM代谢表型患者中BMI＞24的比例
        究发现，ABCB1 C3435T 各基因型患者间存在明显的民                      较高，ABCB1 C3435T TT基因型患者中合并糖尿病的比
        族差异，CC、CT、TT 这 3 种基因型患者中汉族的比例分                      例较高，PON1 Q192R AA 型患者中 BMI＞24 及合并高
        别为 68.17％、62.64％、45.37％，维吾尔族的比例分别为                  血压的比例较高。但本研究仅为单中心研究，可能存在
        21.69％、25.84％、42.13％。根据此结果，笔者推测维吾                   一定的片面性，且尚未对基因分析结果与氯吡格雷的疗
        尔族患者可能存在较低的氯吡格雷生物利用度，使用常                            效进行关联分析。在后续研究中，尚需开展多中心、大
                                                  [25]
        规剂量后可能较易出现氯吡格雷抵抗。郭荔等 探讨                             样本临床试验，进一步探究吸收与代谢相关基因多态性
        了糖尿病对大鼠P-糖蛋白表达水平的影响，发现糖尿病                           对氯吡格雷疗效的影响。
        模型大鼠回肠与肝组织中 ABCB1 mRNA 的表达量明                        参考文献
        显高于正常大鼠，由此推测出糖尿病会影响大鼠体内
                                                            [ 1 ]  中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与
        ABCB1 mRNA 的表达，进而改变 P-糖蛋白的表达，最终                          疾病报告2020概要[J].中国循环杂志，2021，36（6）：521-
        影响P-糖蛋白的底物药物——恩诺沙星在大鼠体内的药                                545.
        动学过程。而氯吡格雷也是 ABCB1 基因编码产物——                         [ 2 ]  宋慧群，吴洪亮，李丁亚，等. CYP2C19基因多态性及氯
        P-糖蛋白的底物之一 。本研究发现，ABCB1 C3435T                           吡格雷抵抗对策研究进展[J].中国实用神经疾病杂志，
                           [11]
        TT 基因型患者中合并糖尿病的比例最高。有研究显                                 2018，21（19）：2093-2097.


        ·2392 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 19                                 中国药房    2021年第32卷第19期
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