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药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）                        BCRP、MRP等）的表达，增加部分合用药物（如磺胺吡啶
        为代表的原发性主动转运型和以有机阴离子转运多肽                             等）的AUC和最大血药浓度（cmax ），抑制HEK293细胞中
        （OATP）、有机阴离子转运体（OAT）、有机阳离子转运体                       OATP1A2 和 OATP2B1 的转运活性，从而降低此类药物
                                                                        [33]
        （OCT）为代表的继发性主动转运型 。其中，P-gp是三                        的体内清除率 。此外，其能以剂量依赖的方式降低抗
                                       [29]
        磷酸腺苷结合盒转运蛋白超家族中的一员，在肝、肾、胰                           逆转录病毒药物阿德福韦介导的细胞毒性，表明其对
                                                                                      [36]
        腺等组织和血脑屏障中广泛表达，其底物包含大量结构                            OAT1 有一定程度的抑制作用 ，在药物联用过程中应
        和功能不同的药物，如质子泵抑制剂、抗病毒药物、血管                           加以注意。
        紧张素Ⅱ受体拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂、大环内酯类                            3.2 芹菜素
        抗菌药物、免疫抑制剂、抗凝血药物、抗癫痫药物等均是                               芹菜素可抑制CYP3A4的活性，增加大鼠体内小分
                           [29]
        P-gp 的高敏感性底物 。P-gp 可以将药物从细胞内排                       子激酶抑制剂（如奈拉替尼、培米替尼等）和文拉法辛的
                                                                     [37]
        出，降低药物在体内的生物利用度，被认为是多药耐药                            AUC 和 cmax 。Caco-2 细胞模型研究结果表明，芹菜素
                                                                                [38]
                           [29]
        问题的主要原因之一 。另外，MRP也是多药耐药的形                           可诱导UGT1A1的表达 。除了对代谢酶的作用外，芹
        成机制之一，在多种肿瘤中都有表达，其主要参与细胞                            菜素还可以抑制P-gp和BCRP的表达，减少抗肿瘤药物
        内外多种复合物的转运，调整细胞内物质的分布；其中                           （如紫杉醇、阿霉素）的外排            [39－40] ；抑制 OAT1 活性，减少
                                                            抗病毒药物（如阿昔洛韦、阿德福韦）的代谢，从而提高
        MRP1 和 MRP2 是人体内表达水平较高的两类蛋白，也
                                                                                [36]
                                           [29]
        是对药物相互作用影响较大的两类蛋白 。BCRP是从                           这些药物的AUC和cmax 。
                                                            3.3 山柰酚
        真核细胞中发现的一类较为重要的多药耐药蛋白，抗病
                                                                山柰酚可以抑制大鼠体内CYP3A4和P-gp的表达，
        毒药物、他汀类药物、酪氨酸激酶抑制剂和大环内酯类
                                                            提高硝苯地平、氨氯地平、依托泊苷、他莫昔芬、咪达唑
        抗菌药物均是 BCRP 的高敏感代表性底物，而 BCRP 的
                                                                                  [41－44] 。在转运体方面，山柰酚
        活性增强会直接导致这些药物在人体内的生物利用度                             仑和奎尼丁的 AUC 和 cmax
                                                            可以抑制 P-gp、BCRP 的表达，减少抗肿瘤药物（如他莫
            [29]
        下降 。OATP具有广泛的底物特异性，许多药物（如他
                                                            昔芬、紫杉醇、依托泊苷、阿霉素、替莫唑胺、喜树碱、拓
        汀类药物、血管紧张素转换酶受体抑制剂、大环内酯类
                                                            扑替康等）、抗逆转录病毒药物（如利托那韦、沙奎那韦、
        抗菌药物和酪氨酸激酶抑制剂等）均是 OATP 的高亲和
                                                            阿德福韦等）和钙离子通道阻滞剂（如硝苯地平、氨氯地
               [30]
        力底物 。OAT 对药物（抗菌药物、抗病毒药物、利尿
                                                            平等）的外排，提高这些药物的AUC              [45－47] 。同时，山柰酚
        剂、非甾体抗炎药等）、毒素（汞、马兜铃酸等）和营养素
                                                            还可以抑制OATP1B1、OATP1A2的表达，从而减少非索
        （维生素、类黄酮等）在体内的转运过程有着较大的影
                                                            非那定、阿托伐他汀和甲氨蝶呤等药物的代谢，降低其
          [31]
        响 。OCT主要负责转运亲水性、低分子量的有机阳离
                                                            清除率，提高其生物利用度           [48－49] 。
        子，其典型底物有二甲双胍、奥沙利铂等，相应抑制剂有
                                                            3.4  木犀草素
        奎宁、丙吡胺等 。OATP、OAT和OCT可以介导多种化
                     [32]
                                                                木 犀 草 素 可 以 抑 制 人 肝 微 粒 体 中 CYP3A4、
        合物、代谢物等的吸收，其活性的增强可以加速这些药
                                                            CYP2C8、CYP2C9 的活性，还可抑制 HEK293 细胞中
        物底物的体内清除过程，提升部分药物的清除率，其中
                                                            OATP1B1 的活性，从而减少甲氨蝶呤的代谢                [49－50] ；大鼠
        OATP 和 OAT 对药物相互作用的影响也是研究者重点
                                                            实验研究也证实，合用甲氨蝶呤和木犀草素可以增加甲
        关注的领域。                                                            [49，51]
                                                            氨蝶呤的AUC0-t       。
        3   代谢酶和转运体介导的药食同源中药中常见的
                                                            3.5 柚皮素
        黄酮类成分对其他药物的影响                                           柚皮素可以抑制CYP1A2、CYP3A4的活性，减少咪
        3.1 槲皮素                                             达唑仑、雷沙吉兰、辛伐他汀、紫杉醇在大鼠体内的AUC
            槲皮素可抑制大鼠体内CYPs酶活性，减少阿霉素、                        和 cmax [52－54] 。除代谢酶外，柚皮素可通过抑制大鼠体内
        溴隐亭、吡格列酮、依托泊苷、环孢素等药物的代谢，提                           P-gp 的表达来减少非洛地平、雷沙吉兰和阿霉素的外
                                 [33]
        高这些药物的生物利用度 。低浓度槲皮素可增强                              排，提高这些药物的生物利用度             [53，55－56] 。
        Caco-2 细胞葡萄糖醛酸酶活性 。该成分也是人体肝                         3.6 高良姜素
                                    [34]
                                 [35]
        脏中SULT1A1的有效抑制剂 。除代谢酶外，槲皮素对                             分 子 对 接 研 究 表 明 ，高 良 姜 素 对 CYP1A2、
        大部分转运蛋白均表现出较强的抑制作用。例如其可                             CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 均表现出较强
        通过抑制 P-gp 的表达来增大 P-gp 底物（如长春新碱、紫                    的亲和性 。大鼠实验研究也证实，高良姜素可以显著
                                                                    [57]
        杉醇、阿霉素、奎尼丁、地高辛、环孢素等）的药-时曲线                          降低 CYP1A2 和 CYP2B3 探针药物（非那西丁、安非他
                      [33]
        下 面 积（AUC） ；还 可 抑 制 其 他 耐 药 转 运 蛋 白（如               酮）的AUC0-∞和cmax  [57－58] 。

        ·2288 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 18                                 中国药房    2021年第32卷第18期
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