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每喷含量的稳定；第五，在吸入装置方面，理想的吸入装                               近年来，我国发布了一系列有关促进国产药品创新
        置应具有使用方便、价格便宜、药物剂量输出稳定、药物                           和医疗器械国产化的支持政策，以帮助促进吸入制剂的
        输出微粒直径适当（2～5 μm）和可计量等特点，且吸入                         国产化研发，打破跨国企业的垄断地位。如 2007 年，国
        制剂是药械合一的特殊制剂，对药械联用要求很高；最                            家食品药品监督管理局发布了《关于吸入制剂质量控制
                                                                                             [25]
        后，在评价维度方面，吸入剂的评价维度多样且复杂，包                           等 5 个药物研究技术指导原则的通知》 ；2011 年，国家
        括吸入剂的空气动力学粒度分布、递送剂量均匀度（气                            食品药品监督管理局发布了《关于印发已上市吸入气雾
        雾剂、喷雾剂还需研究喷雾模式和气雾特征）等，仿制难                           剂变更抛射剂研究技术要求的通知》 ；2020年，国家药
                                                                                           [26]
        度大  [10－13] 。                                       品监督管理局药品审评中心发布了《经口吸入制剂仿制
            （2）临床试验障碍。临床试验的难度主要在于受试                         药生物等效性研究指导原则》 等。国家除了在审批上
                                                                                      [14]
        者自主用药控制性差，容易多吸或少吸。吸入制剂对受                            市方面为国产药品开通快速通道以外，在国内医保采购
        试者操作要求高，操作不当容易导致喷嘴过紧、不能完                            方面也推出了一系列政策文件来推进国产药品和国产
        全包含吸嘴、误通过鼻吸入、吸入过快、药物沉积在口腔                           医疗器械的临床使用 。
                                                                              [27]
        等问题。由于吸入制剂的剂量较小（微克水平），进入肺                           2.2 基于原始研究证据的系统评价结果
        部的药物实际剂量更小。因此，如果在用药过程中患者                                检索各国/地区药品监督管理平台和药智网，获得欧
        使用不当，将会对试验结局产生较大影响 。                                盟、美国、加拿大、日本、中国批准上市的呼吸系统吸入
                                           [8]
            （3）审批障碍。吸入制剂通常需要药械联合申报，                         制剂信息和中国正在注册审批中的药品信息。
        因此申报材料需综合考量药品的工艺、吸入装置、主药                                检索各临床试验注册平台，由于无剂型检索条目，
                                              [13]
        专利情况和吸入制剂的生物等效性试验等 。2020 年                          临床试验数量过多难以筛选，故本研究通过药智网获得
        12 月，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《经口                          国外正进行的呼吸系统吸入制剂临床试验开展情况。
        吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》，为今后规                            同时，通过中国药物临床试验登记与信息公示平台检索
        范和指导经口吸入制剂仿制药生物等效性研究提供了                             中国正进行的呼吸系统吸入制剂临床试验情况。
        依据 。                                                2.2.1 上市的呼吸系统吸入制剂情况
            [14]
            （4）生产障碍。吸入制剂产业化投入高、总体产能                            （1）欧盟。从品种数分析，截至 2020 年 8 月，欧洲
        不足。由于大部分吸入制剂的药物活性成分不能耐受                             EMA 数据显示，在欧盟上市的呼吸系统吸入制剂共 39
        高温灭菌，导致其无菌生产的设备造价高昂；同时，国内                           种。2008－2020 年欧盟批准上市的呼吸系统吸入制剂
        企业部分核心生产设备如干粉剂粉末定量分装设备等                             品种数见图2。从类别分析，吸入制剂以复方制剂为主，
                                                   [9]
        仍依赖进口，限制了国内相关制剂生产的产能扩张 。                            共22种（56.4％，其中二联制剂15个、三联制剂7个），单
        2.1.4 吸入制剂研发相关的指南及政策制度现状                            方制剂共17种（43.6％）。
            美国FDA分别于2002年和2003年制定了吸入制剂
                                                                10
        的相关政策，用以指导3种吸入制剂（气雾剂、干粉吸入                                9
                                                                 8
        剂和供雾化吸入溶液/混悬液）的研发                [15－16] ；后又于 2018       7
        年发布了一部行业指南《定量吸入器（MDI）和干粉吸入                              品种数  6 5
        器（DPI）药 品 —— 质 量 考 虑》[Metered Dose Inhaler               4
                                                                 3
        （MDI）and Dry Powder Inhaler（DPI）Drug Products——          2
                                                                 1
        Quality Considerations]，就气雾剂和干粉吸入剂产品开                    0
                                                                   2008 2009 2011 2012 2013 2014 2015 2017 2018 2019 2020
                                    [17]
        发的质量控制提供了相应建议 。针对吸入制剂的仿                                                     年份
        制药一致性评价，美国FDA已先后出台了包括硫酸沙丁                           图2 2008－2020年欧盟批准上市的呼吸系统吸入制剂
        胺醇、异丙托溴铵、酒石酸左旋沙丁胺醇、布地奈德/富马                               品种数
        酸福莫特罗和丙酸氟替卡松/沙美特罗共 5 个产品的指                          Fig 2 The number of respiratory inhalation prepara-
        南草案   [18－22] 。                                            tions approved for marketing in the European
            欧盟 EMA 于 2006 年制定了吸入制剂的相关政策，                           Union during 2008-2020
        用以指导3种吸入制剂（气雾剂、干粉吸入剂和供雾化吸                              （2）美国。从品种数分析，药智网数据显示，截至
        入溶液/混悬液）的研发 ；同时，EMA 于 2009 年发布了                     2020 年 8 月，在美国上市的呼吸系统吸入制剂共 121 种
                            [23]
        《口吸入制剂临床文件要求的考虑要点》（Guideline on                    （美国 FDA 官网由于无剂型检索条目，故未能从其官网
        the Requirements for Clinical Documentation for Orally  获得上市的呼吸系统吸入制剂情况）。1956－2020年美
        Inhaled Products），对吸入制剂的临床研究相关文件也                   国批准上市的呼吸系统吸入制剂品种数见图3。从类别
        进行了较为细致的规范 。                                        分 析 ，121 种 吸 入 制 剂 以 单 方 制 剂 为 主 ，共 101 种
                            [24]

        ·1674 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 14                                 中国药房    2021年第32卷第14期
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