Page 57 - 中国药房2021年11期
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氨甲苯酸又称止血芳酸，是一种抗纤溶止血药，主                         185045-1）、Al 标准液（批号 18C002-4）、Si 标准液（批号
        要用于原发性纤维蛋白过度溶解引起的出血，包括急                            19B050）、K 标准液（批号 184030-4）、Ca 标准液（批号
        性、慢性、局限性或全身性高纤溶出血的临床治疗                      [1－2] 。  20211114）、V 标准液（批号 18C019-2）、Fe 标准液（批号
        目前，我国已上市的氨甲苯酸制剂有片剂和注射剂两                            185022-2）、Co 标准液（批号 191059-2）、Cr 标准液（批号
        种，其中注射剂给药后因可直接接触人体组织或进入血                           191037-2）、Ni 标准液（批号 18C029-3）、Cu 标准液（批号
        液系统，故被认为是风险程度最高的品种之一 。氨甲                           189054-2）、Zn 标准液（批号 193005-8）、As 标准液（批号
                                                [3]
        苯酸注射液多采用低硼硅玻璃安瓿为容器，低硼硅玻璃                           191010-2）、Cd 标准液（批号 191037-2）、Sb 标准液（批号
        中通常含有硅（Si）、硼（B）、铝（Al）、镁（Mg）、铁（Fe）、钡                18C025-3）、Ba标准液（批号18B034-2）、Hg标准液（批号
       （Ba）、锌（Zn）、钴（Co）等多种金属元素，而氨甲苯酸注                      18C033-2）、Tl 标准液（批号 206002）、Pb 标准液（批号
        射液为偏酸性药物，因此灌装后可能会出现有害元素杂                           191001）和内标钪（ Sc）标准液（批号 205009）、铟（ In）
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        质，造成药物主成分被吸附导致的含量下降、玻璃脱片                           标准液（批号18B016）、铋（ Bi）标准液（批号18B020-2）
                                           [4]
        等问题，从而影响药品的稳定性和安全性 。                               均购自国家有色金属及电子材料分析测试中心，质量浓
            人用药品注册技术要求国际协调会元素杂质指导                          度均为 1 000 μg/mL；硝酸（痕量金属级）购自赛默飞世
        原则（ICH Q3D）中，将34种元素杂质根据其毒性及在药                      尔科技（中国）有限公司；水为纯净水。
        品中出现的可能性分为5类（1类、2A类、2B类、3类和其                           8批氨甲苯酸注射液分别购自常州兰陵制药有限公
        他类），并明确规定了化学药品注射剂中1类、2A类、2B                        司（A 企业，批号 11811130）、湖南洞庭药业股份有限公
        类、3类元素杂质的每日允许最大暴露量（PDE），要求已                        司（B企业，批号2001112）、湖南五洲通药业有限责任公
        授权上市及新注册申请上市的化学药品必须满足元素                            司（C 企业，批号 19122412）、上海浦津林州制药有限公
                    [5]
                                        [6]
        杂质限度要求 。第42版《美国药典》 、2020版《英国药                      司（D企业，批号190917211）、上海信谊金朱药业有限公
                                     [7]
        典》中规定的元素杂质种类和限度 ，基本与ICH Q3D一                       司（E 企业，批号 2010106）、扬州制药有限公司（F 企
        致。我国原国家食品药品监督管理总局于 2015 年颁布                        业，批号 A191216）、扬州中宝药业股份有限公司（G
        的《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技                           企业，批号 319082201）、郑州卓峰制药有限公司（H 企
        术指导原则（试行）》，明确要求在相容性研究中的相互                          业，批号 1810131C3），规格均为 10 mL∶100 mg；氨甲苯
        作用研究部分应全面考虑包材成分的迁移，需对药液中                           酸原料药（扬州制药有限公司，批号AJ20190004）。
        Si、B、Al等可预示玻璃被侵蚀或产生脱片的元素杂质进                        2 方法与结果
              [8]
        行检查 。                                              2.1  ICP-MS条件
            电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）具有灵敏度                           载气（氩气）流量为 0.92 L/min，碰撞气（氦气）流量
        高、线性动态范围宽、回收率高等优点，可以同时快速测                          为 4.5 L/min，射频功率为 1 895 W，等离子气流量为 18
        定多个元素杂质，现已被广泛用于痕量元素杂质含量的                           L/min，泵速为 40 r/min，进样延迟时间为 65 s；测量模式
        分析检测 。近年来，ICP-MS法测定药品原料及其制剂                        为碰撞模式，数据采样模式为跳峰模式，重复次数为 3
                [9]
        中元素杂质含量的研究屡有报道               [10－16] 。根据低硼硅安       次。20种元素杂质的仪器采集参数见表1。
        瓿的成分特点以及本课题组前期对氨甲苯酸注射液的                            2.2  溶液的制备
        定性扫描结果，本文拟采用 ICP-MS 法测定 8 家不同企                     2.2.1  内标混合溶液        精密量取 Sc、 In、 Bi 标准液
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        业生产的氨甲苯酸注射液中 B、Mg、Al、Si、钾（K）、钙                     适量，置于同一塑料量瓶中，加 5％硝酸溶液稀释，制得
       （Ca）、钒（V）、Fe、Co、铬（Cr）、镍（Ni）、铜（Cu）、Zn、砷              质量浓度均为10 μg/L的内标混合溶液。
       （As）、镉（Cd）、锑（Sb）、Ba、汞（Hg）、铊（Tl）、铅（Pb）等20            2.2.2  混合对照品溶液         精密量取各元素杂质标准液
        种元素杂质的含量，并通过加速试验考察该注射液与低                           适量，置于同一 100 mL 塑料量瓶中，加 5％硝酸溶液稀
        硼硅玻璃的包材相容性，旨在为其质量控制和包材相容                           释，制得 V、Co、Cr、As、Cd、Sb、Hg、Tl、Pb 质量浓度为
        性研究提供参考。                                           1 mg/L，Mg、Al、Fe、Ni、Cu、Zn、Ba质量浓度为10 mg/L，
        1 材料                                               B、Si、Ca、K质量浓度为100 mg/L的混合对照品溶液。
        1.1 主要仪器                                           2.2.3  标准曲线溶液        精密量取“2.2.2”项下混合对照
            本研究所用主要仪器有NexION 350X型ICP-MS仪                  品溶液适量，加 5％硝酸溶液稀释，制得 V、Co、Cr、As、
       （含 Micromist 雾化器、石英旋流雾室，美国 PerkinElmer              Cd、Sb、Hg、Tl、Pb质量浓度为0.01、0.1、0.5、5、10、20 μg/L，
        公司）、KBF-240型恒温恒湿培养箱（德国Binder公司）、                   Mg、Al、Fe、Ni、Cu、Zn、Ba 质量浓度为 0.1、1、5、50、100、
        XP205型电子分析天平（美国Mettler Toledo公司）等。                 200 μg/L，B、Si、Ca、K 质量浓度为 1、10、50、500、1 000、
        1.2  主要药品与试剂                                       2 000 μg/L的系列标准曲线溶液。
            B 标 准 液（批 号 191007-1）、Mg 标 准 液（批 号             2.2.4  供试品溶液       精密量取样品1 mL，置于10 mL塑


        中国药房    2021年第32卷第11期                                             China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 11  ·1331 ·
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