Page 55 - 中国药房2021年11期
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比格犬肝微粒体中的 t1/2分别为 33.15、11.76、5.62 min，                 Cell Bio，2003，4（12）：915-925.
        CLint分别为38.45、118.81、245.76 μL/（min·mg）。           [ 2 ]  ENGELMAN J A，ZEJNULLAHU K，MITSUDOMI T，
        3 讨论                                                    et al. Met amplification leads to gefitinib resistance in
                                                                lung cancer by activating ERBB3 signaling[J]. Science，
            本研究成功建立了LWK-126的UPLC-MS/MS定量
                                                                2007，316（5827）：1039-1043.
        分析方法，方法的专属性、线性关系、定量下限、精密度、
                                                           [ 3 ]  ZHANG Y Z，XIA M F，JIN K，et al. Function of the c-Met
        准确度、提取回收率和基质效应均符合生物样品定量分
                                                                receptor tyrosine kinase in carcinogenesis and associated
                    [12]
        析的相关要求 。为防止溶解药物的有机溶剂对肝微
                                                                therapeutic opportunities[J]. Mol Cancer，2018，17（1）：
        粒体起灭活作用，在实验操作中保证了孵育总体系中有
                                                                45-59.
        机溶剂（甲醇）的体积分数不超过 1％，以确保实验结果
                                                           [ 4 ]  BRADLEY C A，SALTO-TELLEZ M，BARDELLI A，
                [11]
        的可信度 。在本研究中，LWK-126加入到孵育体系中                             et al. Targeting c-MET in gastrointestinal tumours：ratio-
        的终质量浓度为 5 μg/mL、加入到孵育体系的肝微粒体                            nale，opportunities and challenges[J]. Nat Rev Clin Oncol，
        的终质量浓度为 0.5 μg/mL 较为合适，因 LWK-126 的质                     2017，14（9）：562-576.
        量浓度过高，可能导致肝微粒体中酶系饱和，而质量浓                           [ 5 ]  HUGHES V S，SIEMANN D W. Have clinical trials pro-
                          [11]
        度过低又不利于检测 。                                             perly assessed c-Met inhibitors[J]. Trends Cancer，2018，4
            为进一步确认本实验中肝微粒体孵育体系的可靠                               （2）：94-97.
        性，本研究还设置了空白组与阴性对照组。结果显示，                           [ 6 ]  LIAO W K，HU G，GUO Z，et al. Design and biological
        在高温使酶灭活的空白组以及不加入NADPH辅酶溶液                               evaluation of novel 4-（2-fluorophenoxy）quinoline deriva-
        的阴性对照组中 LWK-126 的剩余百分率在 101.3％～                         tives bearing an imidazolone moiety as c-Met kinase in-
        108.8％之间，表明本实验所建立的肝微粒体孵育体系可                             hibitors[J]. Bioorg Med Chem，2015，23（15）：4410-4422.
                                                           [ 7 ]  宫平，刘亚婧，赵燕芳，等.含咪唑酮的4-苯氧基取代喹啉
        靠，可用于对待测物LWK-126的代谢特征探究。
                                                                类化合物及其应用：中国，201510259084.5[P]. 2015-
            根据 t1/2 可判断化合物是否稳定，参照标准如下：
                                                                09-23.
        t1/2＜30 min，表明受试物代谢不稳定；t1/2在30～90 min之
                                                           [ 8 ]  WRING S A，SILVER I S，SERABJIT C J. Automated
        间，表明受试物代谢稳定性中等；t1/2＞90 min，表明受
                                                                quantitative and qualitative analysis of metabolic stability：
        试物代谢稳定性良好 。本研究结果显示，LWK-126在
                          [13]
                                                                a process for compound selection during drug disco-
        大鼠肝微粒体（t1/2＝11.76 min）、比格犬肝微粒体（t1/2＝                    very[J]. Method Enzymol，2002，357：285-296.
        5.62 min）中的代谢速率相近且代谢不稳定，而在人肝微                      [ 9 ]  饶静，刘剑敏，吴鹏飞，等.新型他克林衍生物 ST09 与
        粒体（t1/2＝36.15 min）中的代谢速率相对于前两种肝微                        ST10 的体外代谢研究[J].中国药学杂志，2017，52（11）：
        粒体较慢，属于中等稳定。这表明LWK-126在不同种属                             965-970.
        肝微粒体中的代谢速率存在种属差异，推测其体内代谢                           [10]  邓星，罗莉娅，苟立平，等.采用 UPLC-MS/MS 法研究辣
        稳定性不理想，易被细胞色素 P450酶所代谢               [8，11] ，需进一        薄荷基厚朴酚在不同种属肝微粒体中的代谢特征[J].中
        步对其结构进行修饰以提高代谢稳定性。                                      国药房，2019，30（2）：170-175.
            综上所述，本研究成功建立了测定肝微粒体中                           [11]  张丽，蔡进，班玉娟，等.采用 UPLC-MS/MS 法研究树豆
        LWK-126 质量浓度的 UPLC-MS/MS 法；LWK-126 在不                   酮酸 A 在不同种属肝微粒体中的代谢差异[J].中国药
        同种属肝微粒体中的代谢稳定性排序依次为人＞大鼠＞                                房，2019，30（18）：2497-2502.
                                                           [12]  国家药典委员会.中华人民共和国药典：四部[S]. 2020年
        比格犬。后期应借助高分辨质谱及核磁共振等波谱手
                                                                版.北京：中国医药科技出版社，2020：466-472.
        段对肝微粒体代谢产物进行结构确证，明确其体外代谢
                                                           [13]  WATERBEEMD H V，GIFFORD E. ADMET in silico
        特征，为设计出代谢稳定、成药性好的c-Met抑制剂提供
                                                                modelling：towards prediction paradise?[J]. Nat Rev Drug
        理论依据。
                                                                Discov，2003，2（3）：192-204.
        参考文献                                                              （收稿日期：2021-01-15  修回日期：2021-03-16）
        [ 1 ]  BIRCHMEIER C，BIRCHMEIER W，GHERARDI E，                                            （编辑：邹丽娟）
             et al. Met metastasis，motility and more[J]. Nat Rev Mol









        中国药房    2021年第32卷第11期                                             China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 11  ·1329 ·
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