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与其抑制病毒复制的能力较弱且存在患者应答不佳的                             1.3 用药方法
                 [5]
        情况有关 。因此，如何早期预测CHB患者接受治疗后                               所有患者均给予英国Roche Registration Ltd.生产的
        的应答率以筛选出干扰素治疗应答的优势人群，这在临                            PegIFNα-2a 注射液（国药准字 J20070055、J20120075、
        床治疗中显得尤为重要。                                         J20160077，规格 180 µg/0.5 mL；国药准字 J20070054、
            人工神经网络（ANN）不需要了解药物的作用机制，                        J20120074、J20160076，规格 135 µg/0.5 mL），初始剂量
        只需依据学习试验数据建立输入与输出的关系，通过模                            180 µg，每周1次，皮下注射。若患者出现中度和重度不
        拟生物神经网络的结构和功能，即可得到用于预测药动                            良反应，剂量可减至135 μg。用药疗程为1年。
        学参数和判断临床疗效的网络系统 。基于上述特点，                            1.4 疗效判定标准
                                       [6]
        ANN已在药动学、药效学领域得到广泛应用 。已有文                               根据患者接受治疗 24 周后的各项检查指标来综合
                                               [6]
        献报道，ANN可用于预测干扰素治疗丙型肝炎以及阿德                           判定疗效，分为应答和无应答。应答包括完全应答和部
        福韦酯、拉米夫定治疗乙型肝炎的疗效                 [7－11] 。基于此，本     分应答。完全应答：HBeAg 阳性患者，治疗后 ALT 恢复
        研究回顾性分析了接受聚乙二醇干扰素α-2a（PegIFNα-                      正常，HBV DNA检测不出（PCR法）且可见HBeAg血清
                                                            学转换（HBeAg转阴而乙肝e抗体转阳）；HBeAg阴性患
        2a）治疗的CHB患者的临床资料，采用ANN建立相应模
        型，并对上述患者的疗效进行预测，以期为临床选择适                            者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不出。部分应
                                                            答 ：HBeAg 阳 性 患 者 ，治 疗 后 ALT 恢 复 正 常 ，HBV
        宜的CHB治疗方案提供依据。
                                                                       4
        1 资料与方法                                             DNA＜2×10 IU/mL 但未见 HBeAg 血清学转换。无应
                                                            答：未达到上述应答标准 。
                                                                                 [14]
        1.1 纳入与排除标准
                                                            1.5  ANN模型输入变量筛选方法
            纳入标准：（1）CHB患者，其诊断符合中华医学会肝
                                                                将所有患者按疗效分为应答组（73 例）和无应答组
        病学分会和中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型
                                                           （19例），以疗效为输出变量（无应答＝0，应答＝1），以应
        肝炎防治指南（2010 年版）》以及《慢性乙型肝炎防治指
                                                            答组与无应答组比较结果中有统计学意义的指标（治疗
        南（2019年版）》中的相关诊断标准            [12－13] ；（2）接受干扰素
                                                            前）为输入变量，采用多因素 Logistic 回归分析以 Mini-
        治疗；（3）年龄16～65岁；（4）性别不限。
                                                            tab 18.0 统计软件筛选 PegIFNα-2a 注射液治疗效果（即
            排除标准：（1）半年内接受过干扰素或拉米夫定等
                                                            应答）的影响因素并作为ANN的输入变量。
        抗病毒药物治疗者；（2）接受干扰素与核苷（酸）类似物
                                                            1.6  ANN模型建立及验证方法
        联合治疗者；（3）丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或人类免
                                                                采 用 Neurosolutions 5.0 软 件 随 机 抽 取 约 30％ 的
        疫缺陷病毒合并感染者；（4）妊娠期及哺乳期妇女；（5）
                                                            CHB 患者（27 例）作为测试组，其余患者（65 例）作为训
        自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化者。
                                                            练组（试验组抽取比例根据软件建议及前期预试验结果
        1.2  资料来源
                                                            确定）。以训练组疗效为输出变量（应答＝1，无应答＝
            收集2011年7月－2019年11月广州市第八人民医
                                                            0），以“1.5”项下筛选出的干扰素应答影响因素为输入变
        院接受 PegIFNα-2a 治疗的 92 例 CHB 患者的临床资料，                量，采用反向传播神经网络建模。采用 Neurosolutions
        其中男性 67 例、女性 25 例，年龄（31.1±7.4）岁；PegIFN              5.0软件，利用遗传算法配合动量法对上述ANN模型进
        α-2a 给药剂量 135～180 μg。收集资料包括：（1）患者基                  行训练。网络训练终止条件为软件默认值：网络平均平
        本信息，如性别、年龄；（2）生化指标，包括丙氨酸转氨酶                         方误差（MSE）小于给定值0.01，或交叉验证数据MSE开
        （ALT）、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、                       始增加，或达到预定的进化代数100；网络最大训练次数
        胆碱酯酶、乳酸脱氢酶、直接胆红素、间接胆红素、总胆                           为1 000次，其他参数为默认值，得到应答影响因素与应
        红素；（3）血常规指标，包括红细胞、白细胞、血红蛋白、                         答之间的非线性映射模型。
        血小板、平均红细胞血红蛋白含量、平均红细胞血红蛋                                以筛选出的测试组患者的干扰素疗效考察该组实
        白浓度、平均红细胞体积、平均血小板体积、血小板分布                           际应答与预测结果的差异，计算预测准确率、敏感性、特
        宽度，以及活化部分凝血活酶时间、血糖、游离三碘甲状                           异性：准确率＝测试组预测疗效与实际应答相符的例数/
        腺原氨酸、游离甲状腺素、促甲状腺激素等；（4）病毒学                          测试组例数×100％，敏感性＝干扰素应答患者预测疗效
        标志物，包括乙肝表面抗原、乙肝表面抗体、乙肝 e 抗原                         与实际应答相符的例数/干扰素应答患者例数×100％，
        （HBeAg）、乙肝e抗体、乙肝病毒DNA（HBV DNA）水平                    特异性＝干扰素无应答患者预测疗效与实际应答相符
                                       [2]
                                7
        及HBV DNA是否大于4×10 IU/mL 。本研究方案经医                     的例数/干扰素无应答患者例数×100％              [7－9，11] 。
        院医学伦理委员会审核批准（批件号 GZXH 伦理审查                          1.7 统计学方法
        〔项〕2017001）。                                            采用χ 检验以Minitab 18.0统计软件比较ANN模型
                                                                     2

        ·1258 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 10                                 中国药房    2021年第32卷第10期
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