Page 15 - 《中国药房》2021年8期
P. 15

近年来，我国每年药品不良反应（ADR）报告的上报                       险矩阵模型；同时，通过设置生产线识别机制、信号组批
        数量呈快速增长趋势，ADR 报告数量由 2009 年的 63 万                   规则、风险等级划分标准与风险信号标识构建批号风险
        份增长至2019年的近151.4万份，增长率约为140％                [1－2] 。  趋势模型，基于以上2个模型运算药品生产批号风险趋
        而 ADR/不良事件既可源于药品有效成分本身、药用辅                         势（具体运算方法详见后文）。根据生产线每日新增报
        料的不可控因素，也可源于生产过程中的可控质量因                            告运算生产线风险等级与 R 值（可能性指标，详见后文
        素，如“亮菌甲素注射液事件”“黄柏胶囊事件”“克林霉                         叙述），并完成可视化风险趋势分析与信号预警。本系
        素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗事件）”等因药品质量问题                          统主要框架包括数据来源与处理、模型构建、结果输出
                      [3]
        导致的不良事件 。药品质量问题导致的不良事件通常                           与分析等三大模块，如图1所示。
        影响范围较广、受害人群较多，常会给企业带来巨大的
                                                             国家反馈                            生产线风险    高风险
        损失甚至导致其破产。2019 年新修订的《药品管理法》                                                           预警图     生产线
                                                                         三维风险矩阵模型    风险趋势模型
        规定我国实行药品上市许可持有人（MAH）制度和药物                            自主收集   数据   可能性指标（R值）   生产线识别   批号风险趋    高风险
                                                                    采集、  敏感性指标（T值）   信号组批      势图      品种
                                                                         严 重 程 度 指 标
        警戒制度，要求 MAH 对药品全生命周期的质量安全负                           文献检索   规整   （SIADR值）    风险等级
                                                                                     信号标识
        责。目前，结合笔者工作实际发现，MAH对药品生产质
                                                            上市后研究                            R值统计图    高风险
                                                                                                       批号
        量的管理与临床使用安全风险的识别较为割裂和被动，
                                                                     数据
        因此为帮助 MAH 有效利用临床 ADR 报告数据对生产                          数据来源   处理         模型构建         结果输出   结果分析
        质量风险进行主动监测与控制，本文通过建立三维风险                                   图1 MAH生产线风险预警系统框架
        矩阵、风险趋势模型，设计研发了基于ADR报告数据的                          Fig 1 Framework of MAH production line risk war-
        MAH 生产线风险预警系统，使 MAH 能及时、主动地识                              ning system
        别生产线风险并通过个性化风险评价方案分析生产线                            2.1  数据来源与处理
        风险影响因素，辅助 MAH 制定风险控制措施，以期为                             目前，MAH 的 ADR 报告数据来源主要包括国家
        MAH 开展药品生产风险管理、保证临床用药安全提供                          ADR 直接报告系统的反馈、MAH 自主收集、文献检索、
        一种新的技术方法。                                          上市后临床研究等，由以上数据导入后形成 ADR 报告
        1 国内外药品安全风险信号挖掘研究现状                                数据集。但由于以上原始 ADR 报告数据存在药品或
            目前国内外常用比例失衡法、聚类计算法、关联规                         ADR信息缺漏、错误、不规范等问题，故为保证数据结果
        则法、决策树法等对 ADR 报告数据进行风险信号的挖                         分析的正确性、完整性和规范性，本研究在该系统设计
        掘 [4－10] ，此类研究主要关注药物本身固有的ADR发生情                    时建立了包含国际通用医学术语集世界卫生组织不良
        况或影响因素，以评估其上市后使用的安全性。孙怡园                           反应术语集（WHO-art）或监管活动医学词典（MedDRA）
          [11]
        等 构建了改进的加权 Apriori 关联模型，通过 ADR 报                   与MAH药品信息的标准数据库，作为ADR报告信息规
        告数据验证了该模型对生产风险的监测与预警作用。                            整的数据来源，对ADR报告数据进行规整。
        杨悦等 创新性地使用三维风险矩阵模型设计了基于                            2.2  模型构建
              [12]
        ADR 报告数据进行药品生产风险识别的方法与自动预                          2.2.1 三维风险矩阵模型
        警系统，使药品监督管理部门可以监测药品生产企业的                               药品单批号综合风险程度计算分为 3 个维度，即可
                           [13]
        生产风险。林伟强等 选取 Apriori、马尔科夫链模型、                      能性指标（设为 R 值）、严重程度指标（设为 SIADR值）、敏
        3σ-层次分析法、CV-SES等算法建立了基于药品监督管                       感性指标（设为T值），确立风险评估指标集为{R，SIADR，
        理部门抽验数据的药品质量风险预警模型。以上对药                            T}，构建出三维风险矩阵模型。每个指标具体的算法
        品质量风险监测的研究，均为基于药品监督管理部门角                           如下：
        度的对既往数据的回顾性被动监测，尚未见基于 MAH                              ①R 值——可能性指标。根据药品生产日期、有效
        角度的生产线风险监测预警研究，也未见信息化监测平                           期、出厂销售时间等可估算某批次药品 ADR 的发生时
        台的构建和应用研究。                                         间，即 ADR 报告数据范围。本文以 ADR 报告数据范围
        2 MAH生产线风险预警系统设计框架                                 作为选定生产线风险分析的数据范围，以计算单批号的
                  [14]
            Paul 等 认为，风险发生的可能性和风险后果的严                                          a+c
                                                           R 值，计算公式为：R＝           （式中，a 为同品种同批号药
        重性决定了风险程度，即风险程度＝风险概率×损失程                                                b
        度。由于用药基数的不确定导致风险概率难以计算，因                           品发生 ADR 的数量；b 为同品种所有批号药品的 ADR
        此本文将药品单批号风险划分为风险发生的可能性指                            总数；c为同品种药品发生ADR的所有批号数）。
        标、严重程度指标、敏感性指标等3个维度来构建三维风                              ②SIADR值——严重程度指标。生产线风险包括热


        中国药房    2021年第32卷第8期                                              China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 8  ·905 ·
   10   11   12   13   14   15   16   17   18   19   20