Page 101 - 《中国药房》2021年8期
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钠-葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂是一类新                     的 ADR 报告。排除重复、非药物及药物名称不确定的
        型的抗糖尿病药，是通过抑制 SGLT2 在肾脏的表达、减                       ADR报告。收集纳入ADR报告中对应患者的基本信息
        少肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排                           （包括性别、年龄、上报年份、上报国家、严重的ADR）和
        出，从而降低患者血浆葡萄糖水平。与其他口服降糖药                           安全警告信号等。
        不同，SGLT2抑制剂的疗效不依赖于对胰岛素分泌或抵                         1.3 挖掘方法
                                                [1]
        抗的改善，只依赖于血糖水平和肾小球滤过率 。2013                             现用于药物ADR信号检测的数据挖掘技术主要分
        年，首种 SGLT2 抑制剂卡格列净获得美国 FDA 批准用                     为两大类，即频率法和贝叶斯法，其中最常用的频率法
        于治疗2型糖尿病；2017年3月，达格列净在我国获批上                        包括比例报告比法（PRR）和报告比值比法（ROR），贝叶
                                          [2]
        市，成为国内第1个上市的SGLT2抑制剂 。尽管SGLT2                      斯法包括多项伽玛-泊松缩量估计法（MGPS）和贝叶斯
        抑制剂的试验数据证实其具有整体安全性                   [3－6] ，但是随    置信传播神经网络算法（BCPNN），目前暂无挖掘方法
        着临床的广泛应用，与其相关的不良反应（ADR）报告日                         的“金标准”。作为最早出现的ADR信号检测算法，PRR
        益增多。美国FDA提出，SGLT2抑制剂涉及多方面的安                        法的应用十分广泛；而 ROR 法最早应用于荷兰药物警
                                                                                                     [11]
        全问题，包括酮症酸中毒、泌尿生殖道感染、尿毒症、急性                         戒中心，该方法计算简单、灵敏度高、结果偏倚少 。已
        肾损伤、下肢截肢和骨折等           [7－8] 。因此，严密监测SGLT2         有研究报道，PRR 法和 ROR 法发现的信号相对较多，
                                                                                          [12]
        抑制剂上市后药品安全性、准确及时发现其 ADR 至关                         MGPS和BCPNN法发现的信号较少 。基于此，本研究
        重要。                                                采取PRR法和ROR法对达格列净、卡格列净、恩格列净
            药品的上市后监督（PMS）是对上市药品进行临床                        等3种SGLT2抑制剂的ADR信号进行挖掘。检测标准：
                             [9]
        试验后ADR监测的过程 。利用自发呈报系统（SRS）进                        （1）报告数≥3 例；（2）ROR 值的 95％置信区间（CI）下
        行ADR的信号检测和分析是上市后药物安全监测的主                           限＞1；（3）PRR值＞2。信号检测计算方法见表1。
        要手段   [10－11] 。为了规范PMS，美国FDA建立了不良事件                              表1   信号检测计算方法
        报告系统（FAERS），以收集来自医疗保健专业人员、患                               Tab 1 The algorithm of signal detection
        者和制药公司等的 ADR 报告，FAERS 数据可公开获得                       方法      计算公式                          参数
                                                            ROR法    ROR＝（a/c）/（b/d）＝ad/bc  a为目标药物的目标ADR报告数
        并按季度更新，每季度数据包含7个报告表，涉及人口统                                               1 1 1 1    b为目标药物其他ADR报告数
                                                                              √
        计学、药物信息、患者结局和报告来源等数据。目前，我                                   标准误SE（InROR）＝（ + + + ）  c为其他药物的目标ADR报告数
                                                                                a b c d
                                                                                           d为其他药物其他ADR报告数
                                                                            √
                                                                             1 1 1 1
        国已批准上市的SGLT2抑制剂主要包括卡格列净、达格                                  95％CI＝e lnROR±1.96 （ a b c d ）
                                                                             + + +
        列净和恩格列净。由于 SGLT2 抑制剂在我国上市时间                         PRR法    PRR＝[a/（a+b）]/[c/（c+d）]
                                                                           1  1  1  1
        不长，上报至国家药品不良反应监测系统的数据有限。                                    SE（InPRR）＝  a √  －  a+b c  c+d
                                                                                + －
        基于此，本研究通过数据挖掘技术，对FAERS系统中上                                  95％CI＝ e lnPRR±1.96  （ － a √  1  a+b c + 1  －  c+d 1  ）
                                                                              1
        述药品相关的 ADR 信号进行分析，探讨 SGLT2 抑制剂                     1.4  信号分析
        在临床使用中的安全性问题，了解其ADR发生的特点，                              本研究按照MedDRA术语对挖掘出的ADR信号进
        加强临床医务人员对达格列净、恩格列净和卡格列净相                           行系统器官分类（SOC），重点针对 ADR 信号数量最多
        关 主 要 ADR 差 异 性 的 认 知 ，以 期 为 临 床 合 理 使 用           的累及系统展开分析。另取达格列净、恩格列净和卡格
        SGLT2抑制剂提供参考。                                      列净信号频数排序前 10 位的 ADR 信号，去重后记为
        1 资料与方法                                            SGLT2抑制剂的主要ADR信号。
        1.1  数据来源                                          2 结果
            FAERS 数据库中的 ADR 根据《药事管理医学用语                    2.1 SGLT2抑制剂ADR报告基本情况
        词典》（MedDRA）首选术语（PTs）进行编码。本研究使                          2013 年第 2 季度至 2020 年第 3 季度共收集 ADR 报
        用开放工具 OpenVigil 2.1（http：//openvigil.sourceforge.  告 6 029 375 份，SGLT2 抑制剂为伴随和怀疑药物的
        net/）查询 FAERS 数据库。OpenVigil 2.1 是 FAERS 数据         ADR报告有43 807份，其中卡格列净、达格列净、恩格列
        库的药物警戒数据提取、清洁、挖掘和分析工具。本研                           净的 ADR 报告分别有 19 301、10 960、13 546 份。排除
        究选取 2013 年第 2 季度至 2020 年第 3 季度 FAERS 数据            5 895 份报告未注明患者性别外，其余报告患者为女性
        库接收的达格列净、恩格列净和卡格列净的ADR报告。                          的有18 612份（占42.49％）、男性19 300份（占44.06％）。
        1.2 数据处理                                           ADR报告患者的主要年龄范围为50～75岁。SGLT2抑
            本研究以“达格列净”“卡格列净”“恩格列净”为目                       制剂、卡格列净、达格列净、恩格列净 ADR 报告上报数
        标 药 物 ，检 索 药 物 名 称 包 括“Dapagliflozin”“Cana-        量最多的年份分别是 2018、2015、2018 和 2019 年，主要
        gliflozin”“Empagliflozin”，依次限定目标药物的通用名             上报国家为美国。43 807 份 ADR 报告中，严重的 ADR
        为“Forxiga”“Invokana”“Jardiance”并进行复合检索，得           报告有 13 325 份（占 30.42％），以“住院或住院时间延
        到目标药物为怀疑（含首要怀疑、次要怀疑）及伴随药物                          长”为主，详见表2。


        中国药房    2021年第32卷第8期                                              China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 8  ·987 ·
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