Page 103 - 《中国药房》2021年5期

表 2 不同 CYP2C19 基因型健康受试者联用或不联用雷贝拉唑后体内氯吡格雷及其活性代谢产物的药动学参数
（n＝8）
Tab 2 Pharmacokinetic parameters of clopidogrel and its active metabolite in different CYP2C19 genotype sub-
jects after combining with or without rabeprazole（n＝8）
氯吡格雷 MP-H4
组别 治疗方法
cmax，ng/mL AUC0－t，ng·h/mL tmax，h cmax，ng/mL AUC0－t，ng·h/mL tmax，h
快代谢型组 氯吡格雷 4.60±2.28 15.11±6.14 1.00（0.50，1.50） 39.33±16.29 53.36±23.29 1.00（0.50，1.00）
氯吡格雷+雷贝拉唑 6.10±2.50 19.20±7.91 1.00（1.00，1.50） 26.11±9.95 37.96±15.41 1.00（1.00，1.50）
几何均值比（90％CI） 1.36（1.22，1.52） ＊＊ 1.27（1.18，1.37） ＊＊ 0.66（0.60，0.73） ＊＊ 0.72（0.67，0.78） ＊＊
中间代谢型组 氯吡格雷 6.40±2.20 20.38±8.50 1.00（1.00，1.00） 24.93±13.37 32.83±14.37 1.00（0.50，1.50）
氯吡格雷+雷贝拉唑 7.69±2.88 23.76±9.27 1.00（1.00，1.50） 18.77±7.06 27.04±10.07 1.00（1.00，1.50）
几何均值比（90％CI） 1.19（1.10，1.29） ＊＊ 1.18（1.10，1.26） ＊＊ 0.81（0.67，0.97） ＊ 0.84（0.78，0.91） ＊＊
慢代谢型组 氯吡格雷 9.49±3.68 27.57±10.87 1.00（0.50，1.50） 14.31±6.60 21.75±10.08 1.00（1.00，1.50）
氯吡格雷+雷贝拉唑 10.55±4.04 29.29±12.02 1.00（0.50，1.50） 13.13±6.58 20.30±9.98 1.00（1.00，1.50）
几何均值比（90％CI） 1.12（0.99，1.26） 1.06（0.97，1.16） 0.89（0.78，1.02） 0.93（0.84，1.02）
＊＊
＊
注：氯吡格雷单用比较，P＜0.05， P＜0.01
＊＊
＊
Note：vs. clopidogrel alone，P＜0.05， P＜0.01
3.3 不同CYP2C19基因型受试者联用雷贝拉唑对氯吡 弱的 PPIs 依次为兰索拉唑＞奥美拉唑＞雷贝拉唑硫
[17]
格雷及其活性代谢物药动学参数的影响 醚＞埃索美拉唑＞泮托拉唑＞雷贝拉唑 。结合药动
由表2可见，与单用硫酸氢氯吡格雷（300 mg）比较， 学及临床疗效研究结果，临床认为奥美拉唑和埃索美拉
联用雷贝拉唑（20 mg）后，各代谢型受试者体内氯吡格 唑对氯吡格雷的体内代谢影响最大，兰索拉唑次之，泮
雷及MP-H4的tmax差异均无统计学意义（P＞0.05）；而快 托拉唑和雷贝拉唑的影响最小，故大多选择泮托拉唑或
代谢型组两药联用者体内氯吡格雷的cmax和AUC0－t分别 雷贝拉唑与氯吡格雷联用 [18－19] 。虽然雷贝拉唑约 80％
[20]
较单用氯吡格雷者增加了 36％、27％，MP-H4 的 cmax和 经非酶途径代谢 ，但是其硫醚代谢物对CYP2C19酶具
[9]
AUC0 － t 分别降低了 34％、28％，差异均有统计学意义 有较强的抑制作用 ，这可能是该药影响氯吡格雷体内
（P＜0.01）；中间代谢型组两药联用者体内氯吡格雷的 代谢的原因之一。
cmax和AUC0－t分别较单用氯吡格雷者增加了19％、18％， 然而，目前关于雷贝拉唑对氯吡格雷药效学及药动
MP-H4 的 cmax和 AUC0－t分别降低了 19％、16％，差异均 学指标的影响仍存在一定争议，如Wu等 研究发现，联
[10]
有统计学意义（P＜0.01）；慢代谢型组两药联用者体内 用雷贝拉唑不影响患者氯吡格雷的抗血小板作用，且对
氯吡格雷的cmax和AUC0－t分别较单用氯吡格雷者增加了 氯 吡 格 雷 及 MP-H4 的 药 动 学 参 数 也 无 显 著 影 响 ；
[12]
12％、6％，MP-H4 的 cmax和 AUC0－t分别降低 11％、7％， Funck-Brentano 等 研究发现，联用雷贝拉唑虽然对氯
但差异均无统计学意义（P＞0.05）。这提示联用雷贝拉 吡格雷药效学参数无显著影响，但可显著减少MP-H4的
唑可对 CYP2C19 快代谢型和中间代谢型两药联用者体 生成；而Furuta等 则发现，联用雷贝拉唑10 mg便可显
[21]
内氯吡格雷及其活性代谢产物的药动学参数造成显著 著减弱氯吡格雷的抗血小板作用。另外，本课题组前期
影响。 研究发现，联用雷贝拉唑可增加氯吡格雷的暴露量并降
4 讨论 低 MP-H4 的暴露量 。与此同时，除药物相互作用外，
[14]
氯吡格雷属于 P2Y12 受体拮抗剂，是一种前体药 基因多态性也是影响氯吡格雷疗效及药动学特征的重
物，口服吸收后约85％经羧酸酯酶1水解成无活性的羧 要因素。其中，CYP2C19 基因可根据*2、*3 的突变情况
酸 代 谢 物 ，其 余 15％ 经 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、 分为快代谢型、中间代谢型及慢代谢型。研究显示，在
CYP2C19、CYP3A4 和 CYP3A5 等肝药酶的两步氧化作 CYP2C19 各 等 位 基 因 中 ，*2 和 *3 突 变 将 显 著 降 低
用代谢为活性硫醇代谢物 MP-H4，其中 CYP2C19 和 CYP2C19酶活性，且这两种分型在亚洲人群中的分布频
CYP3A4酶起主要作用 。临床上与氯吡格雷联用较多 率分别为 29％～35％和 2％～9％，远高于白种人群 。
[13]
[6]
的他汀类药物、PPIs和钙离子通道阻滞剂等所引起的药 有研究指出，CYP2C19基因多态性可直接影响氯吡格雷
物相互作用受到了学者的广泛关注 [15－16] 。目前，临床上 的体内代谢及疗效，慢代谢型受试者在单日口服 75 mg
常用的PPIs包括奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝 和 150 mg 的氯吡格雷后，其体内 MP-H4 的暴露量比快
拉唑和泮托拉唑。大多数 PPIs 均经过 CYP2C19 和 代谢型受试者分别低71％和64％，腺苷二磷酸诱导的血
CYP3A4 酶代谢且对 CYP2C19 酶有不同程度的抑制作 小板抑制率分别低 10.5％和 7.9％ 。本研究也得出了
[22]
用；体外研究结果显示，对CYP2C19酶抑制作用由强到 相似的结果：快代谢型组、中间代谢型组和慢代谢型组

中国药房 2021年第32卷第5期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 5 ·605 ·