Page 100 - 《中国药房》2021年5期

Effects of Rabeprazole on the Pharmacokinetics of Clopidogrel and Its Active Metabolite in Healthy
Volunteers with Different CYP2C19 Genotypes
1
1
2
1
1
YE Genying ，HE Ruirong ，LIANG Shuzhen ，ZHOU Guoxiang ，DING Shaobo （1. Dept. of Pharmacy，
Dongguan People’s Hospital，Guangdong Dongguan 523000，China；2. Cardiovascular Department，Dongguan
People’s Hospital，Guangdong Dongguan 523000，China）
ABSTRACT OBJECTIVE：To investigate the effects of rabeprazole on the pharmacokinetic characteristics of clopidogrel and its
active metabolite in healthy volunteers with different CYP2C19 genotypes. METHODS：Healthy volunteers were selected as
subjects，and then randomly divided into extensive metabolizer （EM） group，intermediate metabolizer （IM） group，and poor
metabolizer （PM） group with 8 subjects in each group，according to their CYP2C19 genotypes by random number table. In
single-dose，randomized，open，two-cycle-crossover design，each group was given Clopidogrel bisulfate tablets 300 mg or
Clopidogrel bisulfate tablets 300 mg + Rabeprazole sodium enteric-coated tablets 20 mg. UPLC-MS/MS method was adopted to
detect the concentration of clopidogrel and its active metabolite derivative （MP-H4）. The pharmacokinetic parameters were
calculated and compared by DAS 2.0 software. RESULTS：There was no statistical significance in clinical data as age，height，
body weight，liver enzymes and serum creatinine among 3 kinds of metabolism subjects （P＞0.05）. Compared with subjects
receiving clopidogrel alone，cmax and AUC0－t of clopidogrel of subjects combined with rabeprazole in EM group were increased by
36％ and 27％，while those of MP-H4 were decreased by 34％ and 28％（P＜0.01）；cmax and AUC0 － t of clopidogrel of subjects
combined with rabeprazole in IM group were increased by 19％ and 18％，while those of MP-H4 were decreased by 19％ and 16％
（P＜0.05 or P＜0.01）；there was no statistical significance in cmax and AUC0 － t of clopidogrel and MP-H4 in PM group after
receiving rabeprazole additionally as well as tmax of clopidogrel and MP-H4 in all metablism subjects，compared with clopidogrel
alone（P＞0.05）. CONCLUSIONS：Among CYP2C19 EM and IM subjects，combined use of rabeprazole can significantly increase
the exposure of clopidogrel and decrease the exposure of its active metabolite MP-H4，but has no significant impact on clopidogrel
and its active metabolite in CYP2C19 PM subjects.
KEYWORDS Clopidogrel；Active motabolite；Rabeprazole；CYP2C19；Genotype；Pharmacokinetics；Drug interaction

目前，我国心血管病患病率和病死率不断上升，估 1 材料
计我国冠心病现患病人数约 1 100 万，已成为重大的公 1.1 主要仪器
[1]
共卫生问题 。氯吡格雷是冠心病患者的一线抗血小板 本研究所用主要仪器包括 LC-20AB 型高效液相色
药物，在临床应用广泛，且氯吡格雷和阿司匹林双联抗 谱仪（日本 Shimadzu 公司）、API 4000 型质谱仪（美国
血小板治疗是急性冠脉综合征（ACS）患者的标准治疗 AB SCIEX公司）、ABI 7500型实时荧光定量聚合酶链式
方案 [2－3] ；此外，临床上常推荐联用质子泵抑制剂（PPIs） 反 应（PCR）仪（美 国 Thermo Fisher Scientific 公 司）、
以预防和/或降低双联抗血小板治疗引起的胃肠道不良 5424R型高速冷冻离心机（德国Eppendorf公司）等。
[4]
反应 。有研究指出，联用 PPIs 可减少双联抗血小板治 1.2 主要药品与试剂
[5]
疗中 50％的胃肠道出血风险 。有研究指出，氯吡格雷 硫酸氢氯吡格雷片[国药准字 H20123116，批号
主要经细胞色素 P450 （CYP）2C19 和 CYP3A4 酶代谢，生 B190602A2，规格 75 mg（以 C16H16ClNO2S 计）]购自乐普
成具有抗血小板作用的硫醇代谢物 H4（MP-H4） [6－8] ；而 药业股份有限公司；雷贝拉唑钠肠溶片（国药准字
多数PPIs也经上述CYP酶代谢且对CYP2C19酶有不同 H20080125，批号 20190610，规格 20 mg）购自晋城海斯
程度的抑制作用 ，因此联用PPIs可能会抑制MP-H4的 制 药 有 限 公 司 ；硫 酸 氢 氯 吡 格 雷 对 照 品（批 号
[9]
生成，从而对氯吡格雷的体内代谢过程造成影响。国内 100819-201906，纯度≥99％）和卡马西平对照品（批号
外学者研究并报道了雷贝拉唑对氯吡格雷代谢及其抗 100142-201706，纯度 100％）均购自中国食品药品检定
血小板作用的影响 [10－12] ，但结果并不一致，同时尚缺乏 研究院；MP-H4 对照品（批号 5-MNZ-188-22，纯度≥
有关雷贝拉唑对不同 CYP2C19 基因型携带者氯吡格雷 99％）购自加拿大 Toronto Research Chemicals 公司；2-
体内代谢影响的研究报道。为此，本研究拟采用两周期 溴-3′-甲氧基苯乙酮（MPB，批号 101522615，纯度≥
的交叉试验来探究雷贝拉唑对不同 CYP2C19 基因型健 98％）购自美国 Sigma-Aldrich 公司；人类 CYP2C19 基因
康志愿者体内氯吡格雷及其活性代谢物药动学特征的 检测试剂盒（批号 19112310）购自武汉友芝友医疗科技
影响，旨在为临床合理用药提供参考。 股份有限公司；血液基因组 DNA 提取试剂盒（批号

·602 · China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 5 中国药房 2021年第32卷第5期