Page 122 - 《中国药房》2021年第1期
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善其血脂异常 。黄连生物碱还可通过调节细胞外信                             明，小檗碱可显著降低斑块中炎症细胞因子和细胞因子
                     [43]
        号，调节激酶的活性，提高转录后低密度脂蛋白受体                             募集单核细胞的表达，通过调节肠道菌群来稳定动脉粥
                                                                                   [53]
        mRNA的稳定性，上调低密度脂蛋白受体的表达水平或                           样硬化斑块，减轻局部炎症 。
        通过调节微生物的肠-脑轴来改善高脂饮食引起的代谢                            3.2.4  调节睡眠     肠道菌群与睡眠障碍之间存在密切
            [44]
        紊乱 。                                                联系，睡眠障碍会改变肠道菌群的丰度，破坏肠道微生
                                                                                      [54]
            黄连生物碱具有降低血清胆固醇、三酰甘油、低密                          物的稳态，导致肠道菌群失调 。睡眠缺失可导致肠道
        度脂蛋白胆固醇水平等作用 。有文献报道，小檗碱在                            菌群选择性改变，伴随全身和脂肪组织的炎症变化 。
                                                                                                         [55]
                                 [45]
                                                                  [55]
        降血脂方面的作用机制可能与改善肠道菌群失调、激活                            王慧等 采用小平台水环境法建立大鼠睡眠剥夺模型，
        内脏脂肪组织相关基因的表达、影响胆汁酸的合成与代                            予以大鼠口服小檗碱后，检测其直肠内容物中的细菌数
        谢、激活 AMPK 途径、改善胰岛素抵抗等有关 。黄连                         量，并使用流式细胞计量技术分析肠道 Th17/Treg 细胞
                                                [45]
        生物碱在回肠中可增加胆汁酸转运体的表达，使其重吸                            的比例。结果表明，小檗碱可调节大鼠 Th17 细胞和
        收增加，促进脂质消化和肠肝循环，恢复能量稳态 。                            Treg细胞的肠道免疫平衡，改善睡眠剥夺模型大鼠的肠
                                                     [46]
        王杨等 研究发现，小檗碱对肥胖模型小鼠脂肪组织纤                            道菌群，从而拮抗睡眠剥夺对大鼠行为能力的影响。
              [47]
                                                            3.2.5  治疗抑郁症       小檗碱对慢性应激和抑郁障碍有
        维化的减轻，是通过激活 AMPK、抑制 TNF-α和 TGF-β 1
        等纤维化相关蛋白的表达、调节肠道菌群失调、促进益                            显著的治疗作用，如研究发现高浓度小檗碱可显著保护
        生菌增长来实现的；同时，AMPK 的激活调控了线粒体                          大鼠免受慢性应激和减轻抑郁相关症状，逆转胃黏膜内
        功能，加快了ATP的分解代谢。                                     因应激所带来的物理损伤；经小檗碱治疗后，大鼠的应
            饮食及能量平衡都是通过肠内分泌细胞和肠道菌                           激行为、组织病理学和胃肠道菌群特征均等得到显著改
                                                  [48]
                                                              [56]
        群代谢物产生相关的多肽类物质而进行调节的 。黄                             善 。
        连生物碱可通过改变肠道菌群的结构来减轻高脂饮食                                 脑源性神经营养因子水平的降低意味着海马神经
                           [48]
        诱导的动脉粥样硬化 。有研究表明，非酒精性脂肪肝                            元营养缺乏，进而损伤神经元功能，导致抑郁症的发
        患者的肠道菌群与肥胖和胰岛素敏感性相关：患者高脂                            生 。Shen JD等 的研究表明，长期使用小檗碱可减轻
                                                                           [58]
                                                              [57]
        饮食时血清内毒素水平升高，由于肠源性内毒素血症参                            皮质酮诱导的海马神经元脑源性神经营养因子的
        与了胰岛素抵抗的发生，而小檗碱能通过调节肠道菌                             mRNA和蛋白水平的降低，同时调节NF-κB，抑制IL-1β、
        群，使作用于肠道内容物后的肠源性内毒素减少，故能                            IL-6和TNF-α在mRNA和蛋白水平上的过度表达，恢复
                             [49]
        够改善患者胰岛素抵抗 。小檗碱还能改善患者的肠                             下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的负反馈调节，从而治疗
        道微环境，缓解高脂饮食引起的肠道脂质代谢紊乱，降                            抑郁症。
        低肠道通透性，提高肠黏膜上皮Occludin蛋白水平的表                        3.2.6  降低肝毒性       肠道菌群的改变对非酒精性脂肪
        达，保护患者的肠道屏障功能并减轻其体质量 。                              肝、酒精性肝病和肝硬化等肝病着重要影响 。Qin CJ
                                               [50]
                                                                                                  [59]
                                                              [60]
        3.2.3  抗炎作用      黄连生物碱的抗炎作用在疾病治疗                    等 研究发现，小檗碱可降低药物治疗引起的肝毒性，
                                 [51]
        中具有重要意义。罗海华等 采用黄连解毒汤对菌群                             对于青霉素或硫酸右旋糖酐钠诱导肠道菌群失调导致
        失调的小鼠进行灌胃，结果表明，低剂量的黄连解毒汤                            的慢性肝毒性，小檗碱可通过改善肠道菌群失调来显著
        可减少肠球菌和大肠埃希菌等有害菌的数量，抑制菌株                            减弱这种毒性作用，对慢性或急性肝损伤模型大鼠的肝
        增殖、改变肠道菌群的丰度。有报道指出，黄连提取物                            毒性都有良好的治疗效果，能减轻化学性慢性肝毒性模
        可降低球梭菌和柔嫩梭菌亚群中丁酸产生菌的丰度，减                            型大鼠的肝纤维化和肠黏膜破坏，还能降低肠道菌群失
        少类杆菌和脱硫弧菌的数量，减少普氏菌和变形杆菌这                            调所致的肝毒性。
                                                                                    [61]
                                  [22]
        2种类型的条件致病菌的数量 。                                     3.2.7 AD 治疗    张云龙等 研究了解毒化瘀汤（即黄
                [11]
            徐君 研究发现，黄芩-黄连药对配伍的活性成分在                         连解毒汤加味方）对AD模型小鼠学习、记忆障碍的影响
        肠道中能代谢为易吸收的成分，可显著促进双歧杆菌和                            及调控机制。该研究通过侧脑室定位注射寡聚化β-淀
        乳酸杆菌的生长，抑制肠杆菌和肠球菌的生长，并降低                            粉样肽 42（Aβ 42 ）制备 AD 小鼠模型，以多奈哌齐作为阳
        血液中炎症因子的表达。小檗碱可降低炎性细胞因子                             性对照，在灌胃给予毒化瘀汤 3 周后，通过水迷宫、T 迷
        的水平，减轻促炎细胞因子引起的肠道损伤 。牙周炎                            宫、Y 迷宫等实验检测小鼠的学习、记忆功能。结果表
                                              [52]
        是以牙龈和牙槽骨损伤为特征的局部炎症性疾病，可引                            明，高剂量解毒化瘀汤显著减轻了模型小鼠的学习、记
        起IL-17a相关的免疫异常，而小檗碱可提高产生丁酸菌                         忆障碍。该研究进一步采用超高效液相色谱-飞行时间
        的丰度，恢复肠道屏障，降低血清内毒素和促炎细胞因                            质谱联用技术（UPLC-Q-TOF-MS）检测不同组别小鼠海
                                          [52]
        子的水平，从而改善牙周骨质的流失 。还有研究表                             马组织中代谢物质的变化。结果显示，与黄连解毒汤给

        ·112 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 1                                    中国药房    2021年第32卷第1期
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