Page 133 - 《中国药房》2020年23期
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种人血清蛋白，属于前蛋白转化酶（PC）家族，又称为神                             FDA 和 EMA 批准的说明书中指出，依洛尤单抗是
        经细胞凋亡调节转化酶 1。PCSK9 在人体肝细胞中呈                        天然免疫球蛋白，它的代谢和消除主要通过免疫球蛋白
        高表达，以调节血浆中 LDL-C 的平衡             [6-8] 。其编码基因      清除途径，最终降解成小的多肽和单个氨基酸。依洛尤
        PCSK9位于染色体1p32，编码692个氨基酸的丝氨酸蛋                      单抗的消除分为两个阶段：在低浓度时，主要通过与靶
        白酶；PCSK9蛋白由信号肽、前结构域、催化结构域和富                        蛋白 PCSK9 可饱和性结合；在高浓度时，主要通过非可
                                                                                 [15]
                                           [8]
        含半胱氨酸、组氨酸的 C-端结构域组成 。Abifade M                     饱和蛋白降解途径来消除 。
          [6]
        等 在遗传性高脂血症家族中发现，PCSK9 的突变基因                            FDA批准的说明书中群体药动学项显示，依洛尤单
        与常染色体显性高脂血症相关，故PCSK9基因功能获得                         抗的药动学参数不受患者年龄、性别、种族及肌酐清除
        型突变会导致高胆固醇血症，而功能缺失型突变又会导                           率的影响；EMA批准的说明书也指出，依洛尤单抗的暴
        致低胆固醇血症       [6-7] 。                              露量随着患者体质量的增加而下降，但这些差异无临床
                                                               [15]
            LDL-C 水平与肝细胞表面表达的低密度脂蛋白受                       意义 。
        体（LDLR）密切相关 。肝细胞表面 LDLR 与 LDL-C 结                  2.3 临床疗效
                         [9]
        合可形成 LDL-R-LDL 复合物，该复合物再被转运至核                      2.3.1  用于原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的
        内体，LDL-C 在核内体中被降解，之后 LDLR 再循环回                     疗效
                   [10]
                                                                                        [16]
        到细胞表面 。血液中的 PCSK9 可与肝细胞表面的                             （1）单独用药。Koren MJ 等 进行了 1 项由 406 例
        LDLR结合，导致溶酶体内化和LDLR降解，从而导致细                        受试者（2.6 mmol/L< LDL-C＜4.9 mmol/L）参与的随机、
        胞表面的 LDLR 数量减少，以及血液中 LDL-C 清除减                     双 盲 、安 慰 剂 对 照 的 Ⅱ 期 临 床 试 验（MENDEL，
        少  [11] 。因此，抑制血液中的 PCSK9 能增加细胞表面                   NCT01375777），将患者随机分为 9 组，并采用皮下注射
        LDLR 的数量并增加细胞对 LDL-C 的摄取，故抑制                       给药：依洛尤单抗 70、105、140 mg 或安慰剂，q2w；依洛
                                                    [12]
        PCSK9可成为一种降低LDL-C水平的新型治疗策略 。                       尤单抗 280、350、420 mg 或安慰剂，q4w；或口服依折麦
        2 依洛尤单抗                                            布片10 mg/d，qd。研究发现，与安慰剂组和依折麦布片

        2.1  作用机制                                          组比较，当依洛尤单抗给药剂量为 70 mg，q2w 时，依洛
            依洛尤单抗是一种人单克隆 IgG2 抗体，属于一种                      尤单抗组患者的LDL-C水平显著降低；当依洛尤单抗给
        PCSK9 抑制剂。依洛尤单抗可选择性地与 PCSK9 结                      药剂量为105 mg 或140 mg，q2w时，依洛尤单抗组患者
        合，阻止血液中的 PCSK9 与肝细胞表面的 LDLR 结合，                    的 PCSK9 水 平 降 低 更 显 著 ，高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇
        从而阻止PCSK9介导的LDLR降解，并使LDLR顺利循                       （HDL-C）水平显著增加，三酰甘油（TG）含量轻微减少；
                        [13]
        环回到肝细胞表面 。依洛尤单抗通过抑制 PCSK9 与                        同时，依洛尤单抗组、安慰剂组和依折麦布片组患者的
                                                                                                     [17]
        LDLR的结合，增加了LDLR的数量，从而清除血液中的                        治疗突发事件发生率无显著差异。Koren MJ 等 还进
              [13]
        LDL-C 。                                            行1项国际性多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临
        2.2  药动学                                           床试验（MENDEL-2，NCT01763827），将614例患者随机
            依洛尤单抗与 PCSK9 的结合可表现出非线性动力                      分为6组：口服安慰剂（qd）和安慰剂皮下注射（q2w）组；
        学特性，在剂量＜140 mg时最为显著 。健康受试者单                        口服安慰剂（qd）和安慰剂皮下注射（q4w）组；依折麦布
                                        [14]
        次皮下注射依洛尤单抗剂量为140 mg或420 mg后，3～                     （qd）和安慰剂皮下注射（q2w）组；依折麦布（qd）和安慰
        4 d可达到最高血药浓度，其绝对生物利用度为72％；当                        剂皮下注射（q4w）组；口服安慰剂（qd）和依洛尤单抗皮
        皮下注射依洛尤单抗剂量≥140 mg时，药物的暴露与剂                        下注射140 mg（q2w）组；口服安慰剂（qd）和依洛尤单抗
                         [15]
        量的增加呈正相关 。单次静脉注射依洛尤单抗 420                          皮下注射 420 mg（q4w）组。结果发现，用药 12 周时，口
        mg后，其稳态分布容积为（3.3±0.5）L，提示依洛尤单抗                     服安慰剂（qd）和依洛尤单抗皮下注射 140 mg（q2w）组
        组织分布有限；其平均系统清除率为（12±2）mL/h，反                       患者的 LDL-C 水平降低了 57％，口服安慰剂（qd）和依
                                       [12]
        映机体清除依洛尤单抗的能力较强 。依洛尤单抗在                            洛尤单抗皮下注射 420 mg（q4w）组患者的 LDL-C 水平
        140 mg，q2w或 420 mg，q4w的给药剂量下，血清谷浓度                 降低了56.1％，其LDL-C降低水平分别比依折麦布（qd）
        有 2～3 倍的蓄积，最小血药浓度（cmin ）分别为（7.21±                  和安慰剂皮下注射（q2w）组高39.2％和37.5％；同时，与
        6.6）μg/mL 和（11.2±10.8）μg/mL；给药 12 周后其血清            依折麦布（qd）和安慰剂皮下注射（q2w）组比较，依洛尤
        谷浓度接近稳定状态 。依洛尤单抗消除的有效半衰                            单抗还可显著降低载脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白
                           [14]
        期为11～17 d 。                                        胆固醇（non-HDL-C）、胆固醇（TC）/HDL-C、ApoB/（载脂
                    [15]

        中国药房    2020年第31卷第23期                                             China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 23  ·2939 ·
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