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蛋白 A1）ApoA1、脂蛋白 a[ Lp（a）] 和 TG 的水平（P＜               著 增 加 HDL-C[（5.4 ± 1.1）％ ，P＜0.001] 和 ApoA1
        0.05），显著增加HDL-C的水平（P＜0.05）。以上研究均                    [ （3.0±0.8）％，P＜0.001]水平 。上述结果表明，对于
                                                                                      [21]
        表明，依洛尤单抗单独使用时具有较强的降血脂作用。                            CVD高风险的血脂异常患者，在接受一段时间的他汀类
            （2）联合他汀类药物。对于有 CVD 风险的患者来                       药物降血脂治疗后，联用依洛尤单抗能进一步降低
        说，高剂量的他汀类药物治疗未必能取得最佳疗效                              LDL-C水平。
                             [18]
        （LDL-C＜1.81 mmol/L） 。因此，他汀类药物联合依洛                      （3）联合他汀类药物和依折麦布片用药。在结束依
        尤单抗用药已成为调节血脂的有效策略                  [2，19-21] 。多个Ⅱ   洛尤单抗母试验后，完成Ⅱ期临床试验的患者可被纳
        期和Ⅲ期临床试验中，有 CVD 风险的患者在接受一段                          入 OSLER-1 研究，完成Ⅲ期临床试验的患者可被纳入
                                                                         [22]
        时间的他汀类药物降血脂治疗后，再联用依洛尤单抗，                            OSLER-2 研究 。OSLER-1 和 OSLER-2 研究共纳入
        结果其体内的 LDL-C 水平均能得到进一步降低                   [2，19-21] 。  4 465例患者（OSLER-1：n＝1 324；OSLER-2：n＝3 141），
        尤其是对服用了高剂量他汀类药物（如阿托伐他汀、瑞                            这些患者至少参与过 1 项依洛尤单抗试验，受试者按
        舒伐他汀）仍不能有效降低 LDL-C 水平的患者来说，依                        2∶1随机分配接受标准治疗（依折麦布片10 mg/d联合辛
        洛尤单抗将是一种有效治疗药物 。                                    伐他汀10 mg/d）或联用依洛尤单抗（OSLER-1：420 mg，
                                    [2]
                         [2]
            Robinson JG等 进行了1项国际性多中心、随机、双                   q4w；OSLER-2：140 mg，q2w 或 420 mg，q4w）治 疗 。
        盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（LAPLACE-2，NCT-                       OSLER-1 和 OSLER-2 研究表明，与标准治疗组比较，联
        01763866），将1 899例患者经他汀类药物治疗4周后，再                    合治疗组治疗12周可使患者LDL-C水平降低61％，1年
        联用依洛尤单抗。结果发现，用药12周时与安慰剂组比                           CVD风险降低53％。
                                                                                    [23]
        较，依洛尤单抗能显著降低患者的 LDL-C 水平，其中依                            OSLER-1 研究 2 年结果 ：1 104 例患者完成短期、
        洛尤单抗（q2w）组患者的 LDL-C 水平降低了 59％～                      双盲、对照试验后，分为两组，一组采用标准治疗（n＝
        66％，依洛尤单抗（q4w）组患者的 LDL-C 水平降低了                      370），另一组采用依洛尤单抗 420 mg，q4w 联合标准治
        62％ ～65％ ；另 外 ，依 洛 尤 单 抗 还 能 显 著 降 低 患 者            疗（n＝734），治疗 1 年后两组患者再统一接受依洛尤单
        ApoB、non-HDL-C 和 Lp（a）的水平（P＜0.01）。与安慰               抗联合标准治疗；到2年时，仍有590例患者在继续接受
        剂组比较，依洛尤单抗（q2w）组患者的ApoB、non-HDL-                    依洛尤单抗联合标准治疗，维持率高达 80％；其中到第
        C 和 Lp（a）水平分别降低了 47％～56％、52％～59％和                   52 周和第 124 周时这些继续接受治疗患者的 LDL-C 水
        24％～39％。依洛尤单抗（q4w）组患者的 ApoB、non-                    平分别降低了54％和52％。该研究结果证实，依洛尤单
        HDL-C和Lp（a）水平下降程度与依洛尤单抗（q2w）组相                      抗治疗2年持续有效，且安全性和耐受性良好。
                                                                                    [24]
        当。与安慰剂组比较，依洛尤单抗（q2w）组患者的TC水                             OSLER-1研究4年结果 ：OSLER-1研究在18个国
        平降低了 12％，依洛尤单抗（q4w）组患者的 TC 水平降                      家的 192 个中心开展，患者采用标准治疗或依洛尤单抗
        低了 6％～16％。与安慰剂组比较，依洛尤单抗（q2w）                        420 mg，q4w联合标准治疗，1年后所有受试患者均接受
        组和依洛尤单抗（q4w）组患者的 HDL-C 水平增加了                        依洛尤单抗 420 mg，q4w联合标准治疗，其中1 324例患
        5％～10％。该研究表明，对于原发性高胆固醇血症和                           者中有1 255例接受了至少1次的依洛尤单抗治疗，并收
        混合性血脂异常的患者，采用中等或高强度他汀类药物                            集到 812 例（61％）患者治疗 208 周（4 年）的随访数据。
        治疗后，再联合依洛尤单抗，可使体内的 LDL-C 水平得                        治疗 52 周时，联合治疗组患者的 LDL-C 水平降低幅度
        到进一步降低。                                             显著大于标准治疗组（61％ vs. 2％，P＜0.001）；治疗 2、
                      [21]
            Blom DJ等 也进行了1项多中心、随机、双盲、对照                     3、4 年后，联合治疗组患者的 LDL-C 水平分别降低了
        Ⅲ期临床试验（DESCARTES，NCT01516879），最初对                   59％、59％和 57％，且联合治疗期间的 CVD 发生率较
        901例患者给予4～12周的降血脂治疗[包括单独饮食控                         低。该研究表明，依洛尤单抗可显著降低血脂异常患者
        制、饮食控制联合阿托伐他汀（10 mg/d）、饮食控制联合                       的 LDL-C 水平及 CVD 风险，让患者获益长达 4 年，同时
        阿托伐他汀（80 mg/d）、阿托伐他汀（80 mg/d）联合依折                   其安全性、耐受性良好。作为目前最长时间的PCSK9抑
        麦布片（10 mg/d）]，之后皮下注射依洛尤单抗 420 mg，                   制剂临床试验，该研究进一步验证了依洛尤单抗能安
        q4w 或安慰剂。结果表明，治疗 52 周时，依洛尤单抗显                       全、有效、长期地改善CVD患者的预后 。
                                                                                             [24]
        著降低了患者的 LDL-C 水平，与安慰剂组比较，降低了                        2.3.2 用于他汀类药物不耐受患者的疗效
        （57.0±2.1）％，P＜0.001）；另外，依洛尤单抗还可显著                       据研究报道，多达10％～20％的患者对他汀类药物
        降低患者 TC、ApoB、non-HDL-C、TG 和 Lp（a）水平，显               不耐受，这主要是由该类药物肌肉相关的不良反应造成


        ·2940 ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 23                                 中国药房    2020年第31卷第23期
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