Page 136 - 《中国药房》2020年23期
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与依洛尤单抗之间的药物相互作用。美国 FDA 和欧洲                          患者发生不良反应、严重不良反应、转氨酶或肌酸激酶
        EMA 批准的说明书中指出：在联用他汀类药物的患者                           水平升高的比例是相近的 。
                                                                                  [22]
        中观察到依洛尤单抗的清除率升高约20％；他汀类药物                               另有研究表明，极低的LDL-C水平会抑制肾上腺皮
                                                                          [35]
        可通过增加 PCSK9 的浓度来实现依洛尤单抗清除率的                         质细胞分泌激素 。但 Blom DJ 等 进行的 1 项Ⅲ期临
                                                                                          [36]
        升高，但不会对依洛尤单抗的降血脂效果产生不利影                             床试验中，对患者皮下注射依洛尤单抗 420 mg，q4w 治
        响；与依洛尤单抗联合用药时，无需调整他汀类药物剂                            疗 52 周后，在控制饮食的同时采用瑞舒伐他汀（10～80
          [15]
        量 。                                                 mg/d）或依折麦布片（10 mg/d）治疗。结果表明，联合用
        2.5 安全性                                             药可以极大地降低患者的LDL-C水平，但不会影响其维
        2.5.1 不良反应                                          生素E或类固醇激素的代谢，且未见与类固醇激素和性
            2 项涉及 20 多项随机临床对照试验的 Meta 分析表                   腺激素相关的不良反应。
        明，依洛尤单抗可降低血脂异常患者体内LDL-C水平并                          2.6 特殊人群使用
        调节其他脂类的水平，且安全性和耐受性良好，其不良                                美国 FDA 和欧洲 MEA 批准的说明书提到，关于孕
        反应、严重不良反应和治疗中断的发生率极低                     [30-31] 。在  妇使用依洛尤单抗的研究尚无报道，动物实验研究也并
        推荐剂量下，依洛尤单抗常见的不良反应包括鼻咽炎、                            未观察到依洛尤单抗对生殖毒性的直接或间接影响，因
        上呼吸道感染、背痛、关节痛、流感和注射部位反应以及                           此除非特殊情况，否则孕妇不应在孕期使用依洛尤单
                                                              [15]
        其他不危及生命的不良反应             [30-31] ，也有较少一些由不良         抗 。目前，尚不清楚依洛尤单抗是否在人乳汁中排
        反应引起的治疗中断。值得注意的是，依洛尤单抗还能                            泄，不能排除母乳喂养新生儿/婴儿的风险，因此哺乳期
        降低肝功能异常的发生率            [30-31] 。Giugliano RP 等 开展   妇女应慎用依洛尤单抗。
                                                  [32]
        的随机试验研究结果表明，同时接受他汀类药物、依洛                                尚未确定依洛尤单抗用于年龄小于 13 岁的 HoFH

        尤单抗或安慰剂治疗的患者，在19个月内未观察到明显                           青少年患者的安全性和有效性。1项包括10例HoFH青
        的认知功能差异。                                            少年（年龄 13～17 岁）的 12 周安慰剂对照研究证实，依
                      [21]
            Blom DJ 等 研究发现，依洛尤单抗最常见的不良                      洛尤单抗与饮食治疗和其他 LDL-C 降脂疗法联用具有
                                                                                 [28]
        反应包括鼻咽炎（10.5％）、上呼吸道感染（9.3％）、流感                      较好的安全性和有效性 。尚未确定依洛尤单抗用于
        （7.5％）、背疼（6.2％）、注射部位反应（5.7％）等；其中，接                  患有原发性高脂血症或HeFH儿童患者的安全性和有效
        受依洛尤单抗治疗的患者中有2.2％因不良反应而中断                           性。另外，对于肝、肾功能损害的人群，美国FDA和欧洲
                                                                                             [15]
        治疗，导致依洛尤单抗治疗中断的最常见的不良反应是                            EMA批准的说明书给出的推荐有差异 ，详见表1。
                                      [4]
        肌肉疼痛（0.3％）。Sabatine MS等 研究发现，接受依洛                        表1   依洛尤单抗在特殊人群中的使用推荐
        尤单抗治疗的患者中有 4.4％因不良反应而停止治疗，                          特殊人群       FDA说明书               EMA说明书
                                                            肝功能损害  轻度至中度肝功能损害患者无 轻度肝功能不全患者无需调整剂量；在中度肝功能损害
        常见的不良反应包括糖尿病（8.8％）、鼻咽炎（7.8％）和                              需调整剂量；无关于严重肝功 的患者中，观察到依洛尤单抗暴露量的减少可能导致对
        上呼吸道感染（5.1％）；在基线条件时未患糖尿病的                                  能损害患者的数据       LDL-C减少的影响降低。因此，这些患者可能需要密切
                                                                                  监测；严重肝功能损害的患者应谨慎使用
        16 676 例患者中，接受依洛尤单抗治疗后，新发糖尿病                        肾功能损害  肾功能不全患者无需调整剂量  轻至中度肾功能不全患者无需调整剂量；严重肾功能不
                                [28]
        的比例为 8.1％。Raal FJ 等 研究发现，依洛尤单抗治                                           全患者应慎用
        疗组不良反应发生率大于 6.1％，且发生率高于安慰剂                          2.7  适用人群
        组，主要不良反应包括上呼吸道感染（9.1％）、流感                               目前，依洛尤单抗已陆续经美国FDA、欧洲EMA和
        （9.1％）、胃肠炎（6.1％）、鼻咽炎（6.1％）。                         我国NMPA批准上市，各个国家批准的说明书的适应证
                                                                    [2]
        2.5.2 极低LDL-C水平                                     范围不同 ，详见表2。
            Giugliano RP等 进行的1项Ⅱ期临床试验中，患者                   3 结语
                          [19]
        在他汀类药物治疗的基础上接受 12 周的依洛尤单抗                               依洛尤单抗是一种新型的PCSK9抑制剂，是首个在
        140 mg，q4w 治疗，治疗后有 4％的患者 LDL-C＜0.49                 我国上市的PCSK9类降脂药，其为降血脂治疗提供了新
        mmol/L。有研究表明，极低的 LDL-C 水平可能伴有癌                      选择，也为血脂异常的联合治疗开辟了新途径。在中等
        症、出血性脑卒中和非心血管死亡风险增加                   [33-34] 。然而，  强度或高强度的他汀类药物治疗方案基础上联用依洛
                                                                                                       [2]
        在 2 项关于依洛尤单抗的开放式随机临床试验中，与                           尤单抗，能进一步降低血脂异常患者的LDL-C水平 ，且
                                                                                       [3]
        LDL-C 水 平 较 高（高 于 1.04 mmol/L）的 患 者 比 较 ，           对他汀药物不耐受患者也有效 ，更重要的是还能降低
        LDL-C水平低于1.04 mmol/L（甚至低于0.65 mmol/L）的              ASCVD患者的心血管事件风险 。同时，依洛尤单抗的
                                                                                       [4]

        ·2942 ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 23                                 中国药房    2020年第31卷第23期
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