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的，而依洛尤单抗将成为他汀类药物不耐受患者治疗高                           后，6例LDLR缺陷患者的LDL-C水平下降了19.3％；采
        胆固醇血症的有效药物 。Sullivan D 等 进行了 1 项                   用依洛尤单抗 420 mg，q2w治疗后，6例LDLR缺陷患者
                             [25]
                                            [25]
        由 160 例他汀类药物不耐受患者参与的Ⅱ期临床试验，                        的 LDL-C 水平下降了 26.3％，另外 2 例 LDLR 阴性的受
                                                                                    [27]
        结果显示，依洛尤单抗能显著降低该类患者的LDL-C水                         试者的LDL-C水平未见变化 。Raal FJ等 进行了1项
                                                                                                [28]
        平。该研究将受试者随机分为 5 组，即依洛尤单抗（280                       随 机 、双 盲 、安 慰 剂 对 照 Ⅲ 期 临 床 试 验（TESLA，
        mg，q4w）组、依洛尤单抗（350 mg，q4w）组、依洛尤单抗                  NCT01588496），研究对象为 50 例（年龄≥12 岁）HoFH
       （420 mg，q4w）组、依洛尤单抗（420 mg，q4w）联合口服                 患者，对其皮下注射依洛尤单抗 420 mg，q4w 并与他汀
        依折麦布片（10 mg，qd）组和口服依折麦布片（10 mg，                    类药物和依折麦布片联用 12 周后发现，与安慰剂组比
        qd）联合安慰剂组，治疗12周后，5组患者的LDL-C水平                      较，依洛尤单抗组患者的LDL-C水平下降了30.9％。该
        分别降低 41％、43％、51％、63％和 15％。Stroes E 等          [3]  研究表明，依洛尤单抗对HoFH患者具有良好的耐受性，
        进行了一项多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验                           为降低该类患者 LDL-C 水平提供了有效选择。值得注
       （GAUSS-2，NCT01763905），研究对象为 307 例对他汀                意的是，该研究也指出对于携带2个LDL受体突变基因
        类药物不耐受的高胆固醇血症患者。结果发现，与基线                           （LDL受体功能丧失）的患者，依洛尤单抗治疗无效。
        水平相比，依洛尤单抗组患者的 LDL-C 水平下降了                             Raal FJ等 以106例HoFH患者（年龄≥12岁）为研
                                                                        [29]
        53％ ～56％（P＜0.001），结 果 表 明 依 洛 尤 单 抗 降 低            究对象，包括 34 例接受 LDL 血浆清除治疗的患者。对
        LDL-C 的效果优于依折麦布片；另外，依洛尤单抗组还                        HoFH患者采用依洛尤单抗 420 mg，q4w治疗，其中接受
        显著降低了患者 ApoB、non-HDL-C、TC/HDL-C、ApoB/              LDL 血浆清除治疗的患者采用依洛尤单抗 420 mg，
        ApoA1 和 Lp（a）水平（P＜0.001）。与依折麦布片组比                  q2w；12 周后，未采用 LDL 血浆清除治疗的患者更改为
        较，依洛尤单抗组患者的 ApoB 和 Lp（a）水平分别降低                     420 mg，q2w。治疗 12 周后，所有患者的 LDL-C 水平平
                                     [3]
        了43.1％～45.8％和22.1％～27％ 。                           均降低了 20.6％，且一直持续到 48 周。治疗 12、48 周
        2.3.3  用于杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和纯合                     时，接受 LDL 血浆清除治疗的患者 LDL-C 水平降低幅
        子家族性高胆固醇血症（HoFH）的疗效                                度与未接受 LDL 血浆清除治疗患者的降低幅度无显著
            研究表明，依洛尤单抗对 HeFH 和 HoFH 这两种家                   差异。该研究表明，HoFH 患者长期使用依洛尤单抗具
        族遗传病也显示出良好的治疗效果                [26-27] 。HeFH 是最常   有持续的降血脂作用。
        见的一种家族遗传病，全球约有120万例患者，HeFH往                        2.3.4 降低确诊CVD患者的心血管风险
        往导致较高的早发性 CVD 发病率和病死率，且传统的                             Sabatine MS等 进行了1项随机、双盲、安慰剂对照
                                                                            [4]
        降脂药物不能使 HeFH 患者的 LDL-C 水平降到理想程                     研究（FOURIER，NCT01764633），研究对象为 27 564 例
          [26]
                      [26]
        度 。Raal FJ等 对329例HeFH患者的研究发现，患者                    CVD患者，其中81％为心肌梗死患者，19％为非出血性
        在接受依洛尤单抗（140 mg，q2w 或 420 mg，q4w）治疗                卒中患者，13％为有症状的外周动脉疾病患者。这些患
        12周后，LDL-C水平均显著降低达60％左右，且耐受性                       者虽然接受了中、高强度的他汀类药物治疗，但其血脂
        良好，发生不良反应的概率极低；另外，与安慰剂组比                           水平控制仍不佳（LDL-C≥70 mg/dL 或 non-HDL-C≥
        较，依洛尤单抗组（140 mg，q2w 或 420 mg，q4w）还显著               100 mg/dL），大部分患者还服用至少 1 种其他心血管药
        降低了患者的 ApoB（49.1％～49.4％）、Lp（a）（28.2％～              物。该研究将患者随机分为依洛尤单抗治疗组（140
        31.6％）、TG（11.6％ ～19.6％）、non-HDL-C（54.8％ ～          mg，q2w 或 420 mg，q4w）和安慰剂组。治疗 48 周后，依
        55％）、TC/HDL-C（45.4％～46.1）、ApoB/ApoA1（49.6％～        洛尤单抗治疗组患者的 LDL-C 水平降低了 59％，且主
        54.3％）的水平，升高了HDL-C（9.1％～9.2％）和ApoA1                要终点事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、需住院的不
       （3.9％～8.7％）的水平 。                                    稳定性心绞痛或冠状动脉血运重建）和次要终点事件
                           [26]
            HoFH 是一种伴随 LDLR 功能受损的、罕见且严重                    （心血管死亡、心肌梗死或卒中）的风险显著降低。该研
        的遗传性 CVD，可导致体内 LDL-C 水平升高，加速了                      究表明，在他汀类药物治疗的背景下，依洛尤单抗可将
        CVD 的发展。Stein EA等 以接受稳定降血脂治疗的8                     CVD 患者的 LDL-C 水平降低到目标值以下，并能显著
                              [27]
        例 LDLR 阴性或 LDLR 缺陷的 HoFH 患者为研究对象，                  降低心血管事件发生率。
        对其给予皮下注射依洛尤单抗 420 mg，q4w 治疗≥12                     2.4 药物相互作用
        周，再给予12周的依洛尤单抗 420 mg，q2w治疗。所有                         目前，没有针对依洛尤单抗进行正式的药物相互作
        患者完成2个疗程。采用依洛尤单抗 420 mg，q4w治疗                      用研究，仅在依洛尤单抗临床试验中评估了他汀类药物


        中国药房    2020年第31卷第23期                                             China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 23  ·2941 ·
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