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有较高的可行性。                                            以参考原料药GMP、药品GMP以及企业相关规定中“中
        3 中间产品进入我国医疗机构的困境分析                                 间产品”的生产质量管理规范，并结合本研究中间产品
        3.1 原料药-中间产品环节                                      的相关概念及其生产过程中的质量管理要求对相关内
            这一环节主要由医药企业负责生产，其流程与目前                          容进行调整。笔者建议，医疗机构儿童小规格制剂所用
        普通药品生产过程中的原料药处理一致，并不存在法规                            的中间产品的质量标准应至少结合以下两方面的内容
        及操作上的困境，但如何监管中间产品、保障中间产品                            进行考量：（1）根据我国药典对相关最终剂型的质量标
        的质量，是后续安全、合理使用中间产品配制儿童制剂                            准检验项目，初步确定各剂型中间产品的质量标准检验
        的主要难点。其一，中间产品监管难以执行：目前中间                            项目；（2）选取国内代表性的生产企业，例如通过仿制药
        产品定义不清、使用范围不明，其以何种属性进行监管                            一致性评价的药品生产企业，或是市场份额占比较大的
        尚不明确，且我国尚缺乏相关监管法规和配套措施；其                            企业，参考其对具体药物中间产品的质量标准，制定该
        二，中间产品质量标准尚未确立：中间产品作为医疗机                            中间产品的质量标准。在确定各药物中间产品的质量
        构制剂和个性化制剂原料，其质量是影响儿童用医疗机                            标准和贮存条件等信息后，国家相关部门可对上述原有
        构制剂及个性化制剂安全和质量的基础条件，但目前我                            质量标准和新建质量标准进行整合，补充完善其他质量
        国并未构建全面、系统的中间产品法定质量标准，监管                            标准检验项目及贮存条件，并建立中间产品质量标准和
        缺乏依据。                                               贮存条件数据库。建立统一数据库不仅可进一步保障
        3.2 中间产品-医疗机构儿童小规格制剂环节                              使用中间产品配制儿童用医疗机构制剂及个性化制剂
            这一环节中，还存在如下问题需要解决：其一，中间                         的质量，也可为医疗机构的配制行为和相关部门的检查
        产品使用主体与范围模糊。目前，我国在界定中间产品                            与监管提供便利。
        概念时并未详细阐明中间产品使用的主体对象，从而导                                此外，还需注重对中间产品的质量风险管理。从生
        致医疗机构采购中间产品配制儿童用药是否符合法律                             产加工工序的复杂程度来看，原料药到中间产品这一过
        法规难以认定。其二，适宜儿童使用的医疗机构制剂剂                            程需要经过多步化学反应，工序较为复杂，风险较大；而
        量、剂型等仍有待确定。医疗机构根据本单位临床需要                            中间产品到最终制剂这一加工过程经历的加工工序一
        而常规配制、自用的固定处方制剂，配制时不可随意更                            般仅为添加辅料和/或简单的物理操作，工序较少，相对
        改处方，因此须首先对其剂型和规格需求、科学性及患                            来说较为简单。因此，针对中间产品的生产质量管理规
        儿依从性等进行评价，以使更多患儿受益。其三，儿童                            范更应该强调对中间产品的质量风险管理。现行的原
        用医疗机构制剂质量标准有待确立。我国现存医疗机                             料药及药品GMP虽也将质量风险管理作为质量管理中
        构制剂质量标准相对不完善，且各地区尚未对制剂质量                            的一项独立内容进行了原则性要求，但并未将质量风险
        标准进行统一，导致各医疗机构配制的制剂质量参差不                            管理的思想完全贯穿至整个GMP中。而根据人用药品
          [6]
        齐 。其四，医疗机构制剂配制操作指南有待制定。我                            技术要求国际协调理事会对药物及其制剂生产的相关
        国现有关于医疗机构制剂的配制方法及操作规范较为                             技术指导原则 ，质量风险管理应贯穿于药物及其制剂
                                                                        [15]
        匮乏，现行操作指南条例过于宽泛，无法给出详细的指                            的整个生命周期，我国可借鉴其相关基本原则和工具，
        导，制剂流程缺乏指导和监督，制剂质量与安全性难以                            控制中间产品的质量风险，保障中间产品的质量安全。
        保障。除了上述问题外，因儿童个性化制剂剂型和剂量                            4.1.2 审评审批
        的多样性，使得其监管难度大幅增加，加之目前我国并                                目前，我国原料药与药品实行关联审评审批制度，
        无严格意义上的个性化制剂，已存在的类似个性化制剂                            尽管本文所研究的中间产品不符合原料药定义，但中间
        主要由医疗机构进行调配、监管，其质量标准也由各医                            产品与原料药均为最终药物制剂的原料，因此中间产品
        疗机构自行制定，合理性和实用性尚需评价和验证，故                            的审评审批制度可参考原料药审评审批制度，结合中间
        目前尚无有效的质量控制和监管工具。                                   产品的特殊性进行调整；同时还应注意，由于中间产品
        4 监管策略                                              主要用于解决儿童用药短缺问题，因此其审评审批流程
        4.1 中间产品的监管策略                                       应更为简单。例如，可考虑开通单独的中间产品审评审
        4.1.1 质量管控                                          批通道，有助于后续对医疗机构儿童小规格制剂的质量
            由“1.1.1”项下中间产品的概念可知，中间产品不同                      进行监管。在关联审批的关联对象上，中间产品可与医
        于原料药，更不同于上市药品，因此需要相关部门制定                            疗机构制剂进行关联审批，参考原料药登记材料，中间
        独立的监管政策及管理条例，对其生产、流通、使用等过                           产品生产企业可在国家药品监督管理局药品审评中心
        程进行监管。鉴于中间产品是一种过渡性的药物形式，                            官网提交中间产品的基本信息、生产信息、特性鉴定、中
        生产流程和质量要求与原料药和药品虽有一定差别，但                            间产品的质量控制、对照品、药包材、稳定性等登记资
        仍具有一定的相似性，且现行 GMP 对市售药品的中间                          料 。在此基础上，建立中间产品、药用辅料和药包材
                                                              [16]
        产品的质量保证、质量控制、贮存、标示、处理、返工、质                          与医疗机构儿童小规格制剂关联审批流程；医疗机构提
        量标准、检验、稳定性考察等均作出了原则性规定，各药                           出儿童用医疗机构制剂注册申请/个性化制剂备案时，可
        品生产企业也有关于中间产品的质量管理规定，因此可                            直接选用已登记的中间产品提出注册申请或备案，以缩


        ·2448 ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 20                                 中国药房    2020年第31卷第20期
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