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糖浓度升高到一定水平时，肾小管的重吸收能力将达到                           患者服用鲁格列净的药动学和药效学特征。研究将患
        饱和，不能将过多的葡萄糖重吸收，从而出现尿糖 。由                          者分为肾功能正常组（G1）、轻度肾功能损伤组（G2）、轻
                                                  [6]
        于葡萄糖不能自由通过细胞膜，这个重吸收过程是由两                           度至中度损伤组（G3a）、中度至重度损伤组（G3b）、严重
        类葡萄糖转运蛋白来完成的，其中比较重要的是SGLT2                         损伤组（G4），分别单剂量口服鲁格列净 5 mg。结果显
                                    [7]
        和普通的葡萄糖转运体（GLUT） 。SGLT 共 6 种，其中                    示，G2组患者的cmax、AUClast、AUCinf与G1组比较，差异无
        分布于肾脏的主要有 SGLT1 和 SGLT2 两种，而 SGLT2                 统计学意义；但肾小球滤过率（eGFR）较低的 G3a 组、
        在葡萄糖的重吸收过程中承担了90％的功能，起主要作                          G3b 组、G4 组患者的血药浓度升高较慢，cmax略有降低；
          [7]
        用 。                                                此外，这 3 组的 AUC 较 G1 组变化更小。由此可见，中、
            鲁格列净作为人肾脏中高选择性的葡萄糖共转运                          重度肾功能损伤的患者可能对鲁格列净治疗反应不充
        体SGLT2抑制剂，是一种作用机制独立于胰岛B细胞外                         分，因此应用该药时需谨慎。
        的非胰岛素依赖性新型口服降糖药物，可通过抑制肾小                           3 临床药效学特点
        管中的 SGLT2，从而达到降低血糖的作用 。该药的耐                        3.1 单一用药的疗效评价
                                            [3]
                                                                          [10]
        受性良好，降血糖效果显著且持续时间长；此外，其还可                              在Seino Y等 进行的一项为期12周的临床Ⅱ期研
        以降低患者体质量、改善新陈代谢，尤其对体质量指数                           究中，将采用饮食控制且糖化血红蛋白（HbA1c）水平为
                                  [6]
       （BMI）高的患者可能更加有益 。                                   6.9％～10.5％的 282 例患者随机分为 5 组，采用双盲法
        2 临床药动学特点                                          分别给予患者鲁格列净 1、2.5、5、10 mg 或安慰剂口服，
                     [8]
            Sasaki T等 对日本40名健康志愿者口服鲁格列净                    每日1次，治疗12周。结果显示，与安慰剂组比较，鲁格
        的药动学进行了一项随机、单盲、安慰剂对照试验，采用                          列净各剂量组患者的HbA1c水平、体质量和低血糖发生
        单剂量递增和多剂量递增方法进行研究。单剂量递增：                           率均显著降低，且不良事件的发生率组间比较差异无统
        受试者单次口服鲁格列净1～25 mg后，达到最大血浆浓                        计学意义，患者耐受性良好。
                                                                                             [11]
        度（cmax ）的平均时间为 0.667～2.25 h，cmax和浓度-时间曲                在上一项研究的基础上，Seino Y等 根据日本口服
        线下面积（AUC）呈剂量依赖性增加；尿糖排泄率（UGE）                       降糖药和长期治疗的临床评价指南，进行了另一项评价
        随剂量增加而升高，从18.9 ～70.9 g/d不等；未见食物对                   鲁格列净单药治疗 T2DM 患者长期疗效和安全性的试
        药动学的影响。多剂量递增：受试者连续 7 d 口服鲁格                        验，对HbA1c水平在6.9％～10.5％的患者进行饮食控制
        列净 5或 10 mg，qd后，其平均血浆半衰期（t1/2 ）为9.14～              和运动治疗，同时给予口服鲁格列净2.5 mg，qd，疗程52
        10.7 h；5 mg 和 10 mg 鲁格列净的平均日排泄率分别为                 周；对于血糖控制不佳的患者，第24周时可将剂量增加
        3.74％～4.69％和3.58％～4.23％。有研究表明，口服鲁                  至5 mg，qd。接受治疗的患者共299例，有279例完成了
        格列净后，受试者的cmax、AUClast （从给药时间开始到最后                  这项研究。52 周后，与基线值比较，鲁格列净显著降低
        一个点的曲线下面积）和AUCinf （从给药开始到理论外推                      了患者HbA1c水平、空腹血糖（FPG）和体质量；当鲁格列
        无穷远时间的曲线下面积）与剂量呈正比，不受食物摄                           净剂量升至5 mg时可进一步改善血糖控制效果。在这
        入量的影响，男、女性别之间差异无统计学意义，单次给                          项长期研究中，鲁格列净单药治疗降血糖效果显著，患
        药（≤9 mg）后平均 t1/2 （9.23～13.8 h）无剂量依赖性 。             者体质量显著减轻，且耐受性良好。
                                                     [9]
        这提示在服用鲁格列净时，无需将年龄和性别的差异纳                           3.2  联合用药的疗效评价
        入调整剂量的考虑范围。                                        3.2.1  与胰岛素联用        在 Seino Y 等 进行的一项为期
                                                                                           [12]
                     [8]
            Sasaki T 等 对日本 T2DM 患者采用多剂量递增法                 52 周的多中心开放试验中，233 例 T2DM 患者在接受鲁
        口服鲁格列净后的药动学进行了研究，40例T2DM患者                         格列净治疗前停用除胰岛素外的所有降糖药12周，随后
        被随机分组接受每日0.5、1、2.5、5 mg的鲁格列净或安慰                    患者采用随机、双盲的方法分为两组，分别口服鲁格列
        剂，治疗7 d。结果显示，鲁格列净及其活性代谢产物的                         净2.5 mg，qd或安慰剂，连续服用16周；接下来两组患者
        血浆药物浓度与给药剂量呈正比；与安慰剂组比较，鲁                           同时口服鲁格列净 2.5 mg，qd，连续服用 36 周。在整个
        格列净可呈剂量依赖性地增加 UGE（分别为 49.2、66.5、                   试验过程中，所有患者均给予固定剂量的胰岛素进行
        89.4、101 g/d），而所有患者的餐后血糖 AUC 和 0～16 h              治 疗。在 28、32、36、40 周时，若检测结果显示患者
        平均血糖均显著降低；将鲁格列净给药方案设置为每日                           HbA1c≥7.4％，且无明显药品不良反应，则鲁格列净的
        1次，可降低T2DM患者的血糖水平（包括轻度T2DM和                        剂量可增加至5 mg。研究结果显示，鲁格列净组患者的
        糖耐量受损患者），且不会增加低血糖的发生风险。                            HbA1c、FPG、餐后 2 h 血糖及体质量较安慰剂组均显著
            Samukawa Y 等 研究了 57 例不同程度肾功能损伤                 降低，持续52周。在安慰剂组中，转换为口服鲁格列净
                         [1]

        中国药房    2020年第31卷第19期                                             China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 19  ·2423 ·
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