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后患者的血糖控制良好，体质量减轻，且不良反应较                             格列奈类）的口服降糖药联用时，可通过降低 HbA1c、
        小。采用鲁格列净治疗时，患者低血糖的发生率为                              FPG 水平来改善血糖的控制情况；而且，无论鲁格列净
        33.3％，未见严重的不良反应。由此可见，在胰岛素治疗                         是单用还是联合其他口服降糖药，均能显著且持续地减
        中联用鲁格列净可显著降低患者血糖、减轻体质量，且                            轻患者体质量。
        耐受性良好。                                              4 安全性
        3.2.2  与 DPP-4 抑制剂联用       对单药治疗血糖控制不                   多项临床试验结果表明，鲁格列净具有良好的安全
        佳的 T2DM 患者，可同时使用 2 种或 2 种以上作用机制                     性和耐受性，其不良反应较轻、持续时间短暂，且与剂量
        不同的降糖药进行治疗。Kusunoki M 等 对鲁格列净                       无关  [8-14] 。在单药治疗时，服用鲁格列净 2.5 mg 的患者
                                            [13]
        与 DPP-4 抑制剂（包括西格列汀、阿拉格列汀、维格列                        不良事件的发生率与服用磺酰脲类降糖药的对照组相
        汀、利格列汀和阿格列汀）联用能否进一步控制血糖进                            近，而严重不良反应发生率及停药率显著低于对照组；
        行了研究。这是一项非随机回顾性研究，其将 214 例                          其中最常见的不良反应为鼻咽炎和低血糖，绝大多数不
        T2DM患者分为两组，一组使用鲁格列净2.5 mg单药治                        良反应较轻，均未出现死亡病例 。
                                                                                       [14]
        疗，另一组接受鲁格列净 2.5 mg+DPP-4 抑制剂（西格列                        在一项为期 52 周的鲁格列净单药治疗试验中，299
        汀 100 mg 或阿拉格列汀 200 mg 或维格列汀 100 mg 或               例患者口服鲁格列净 2.5 mg；对于血糖控制不佳的患
        利格列汀5 mg或阿格列汀25 mg）联合治疗。每日早餐                        者，第24周时可将剂量增加至5 mg。结果显示，受试者
        前或早餐后给药1次，治疗 6个月后，鲁格列净单药治疗                          不良事件和不良反应的发生率分别为75.3％、16.7％，多
                                                   2
        组 患 者 BMI 值 相 对 于 基 线 值 降 低 了 0.5 kg/m（P＜           数不良反应较轻，且无死亡病例；严重不良事件发生率
        0.01），HbA1c水平降低了0.1％（P＞0.05），天冬氨酸转氨                 和停药率分别为5.4％、3.7％，其中大部分严重不良事件
        酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、血清γ-谷氨酸转氨酶                       被判定为与试验药物无关，且未观察到任何特殊不良事
        （γ-GTP）水平分别降低了 8、9、8 U/L（P＜0.05）；联合用                件有增加趋势。其中，常见的不良反应（发生率≥5％）
                                                   2
        药治疗组患者 BMI 相对于基线值降低了 0.9 kg/m（P＜                    为鼻咽炎、上呼吸道感染、β2微球尿蛋白升高和C反应蛋
        0.01），HbA1c 水平降低了 0.2％（P＜0.01），AST、ALT、             白增加；特殊不良事件包括低血糖、尿道生殖器感染、尿
        γ-GTP水平分别降低了3、7、6 U/L（P＜0.05）。研究结果                  频及血容量下降等。除1例患者发生中度低血糖外，其
        表明，单药治疗组和联合用药治疗组患者 BMI、AST、                         余均为轻度；发生泌尿系统和生殖系统感染的均为女
        ALT、γ-GTP 水平均有一定程度下降，但单药治疗组                         性；此外，与非老年患者相比，老年患者尿频和血容量下
        HbA1c 水平未显著降低，而联合用药治疗组 HbA1c 水平                     降的发生率无增加趋势。在第 24 周上调鲁格列净剂量
        显著降低，说明 DPP-4 抑制剂联用鲁格列净治疗效果                         后，不良事件的发生率与未上调组相近，药物不良反应
        良好。                                                 发生率与未上调组相比轻微下降 。
                                                                                        [11]
                                                                         [14]
        3.2.3  与α-糖苷酶抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、格列                          Seino Y等 进行的一项为期52周的Ⅲ期临床试验
                               [14]
        奈类药物联用         Seino Y等 进行了一项为期52周的Ⅲ                显示，鲁格列净与α-糖苷酶抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮
        期临床试验，比较了单用鲁格列净与鲁格列净联合α-糖                           类、格列奈类降糖药联用时，各联合用药组间不良事件
        苷酶抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、格列奈类降糖药的                           和不良反应发生率分别为 71.2％～84.2％、12.4％～
        疗效。首先采用随机、双盲的方法将 274 例受试者分为                         25.4％；其中常见的不良事件为便秘、鼻咽炎、上呼吸道
        两组，分别口服鲁格列净 2.5 mg，qd或安慰剂，疗程为24                     感染、β 2微球尿蛋白升高、C 反应蛋白增加、尿白细胞阳
        周；接下来 28 周为非盲期，两组患者在口服鲁格列净                          性、低血糖、腰痛等，多为轻度；每组有3～11例患者发生
        2.5 mg，qd的基础上，联用α-糖苷酶抑制剂、双胍类、噻唑                     了严重不良事件；不良事件导致每组4～8例受试者停止
        烷二酮类或格列奈类降糖药。24周双盲期结束时，鲁格                           服药。该研究共观察到4例严重不良反应，分别为不稳
        列 净 组 患 者 HbA1c 水 平 较 安 慰 剂 组 显 著 降 低（P＜            定性心绞痛（联用α-糖苷酶抑制剂时发生）、急性心肌梗
        0.001），低血糖的发生率为8.7％；28周非盲期结束后，与                     死（联用α-糖苷酶抑制剂时发生）、前列腺炎（联用噻唑
        基线值比较，采用鲁格列净联用α-糖苷酶抑制剂、双胍                           烷二酮类时发生）。与单药治疗组比较，鲁格列净与α-
        类、噻唑烷二酮类、格列奈类降糖药患者的 HbA1c 水平                        糖苷酶抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、格列奈类降糖药
        均显著降低（P＜0.001），体质量均减轻（包括联用了可                        联用时，低血糖的发生率相近。已知噻唑烷二酮类和双
        能引起体质量增加的噻唑烷二酮类药物的患者），低血                            胍类的常见不良反应分别为水肿和乳酸酸中毒，但在上
        糖的发生率为10.7％。该研究结果表明，鲁格列净与不                          述联合用药治疗中均未出现该不良反应；胃肠道症状如
        同作用机制（α-糖苷酶抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、                          便秘、腹泻、呕吐和胃炎是α-糖苷酶抑制剂和双胍类降


        ·2424 ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 19                                 中国药房    2020年第31卷第19期
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