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7721 细胞发生线粒体途径凋亡，从而抑制其增殖 [39-40] 。 表4 具有诱导肝癌细胞凋亡作用的酚酸类化合物
此外，Deng Y等 发现，柯里拉京通过p53蛋白和细胞色 酚酸类化合物 剂量 细胞或动物模型 检测相关靶点 参考文献
[41]
素 C 介导线粒体凋亡途径，来诱导肝癌细胞发生凋亡， 土荆酸乙酯 0.1～20 μmol/L Hub7、HepG2、 p21、Bax、Bcl-2、PARP、Cleaved- [38]
SK-Hep1细胞 PARP、Caspase-3、Cleaved-caspase-
且能通过外源性死亡受体凋亡途径引起肝癌细胞凋亡， 3、Akt、p-Akt、Src、p-Tyr-Src、p-Tyr-
EGFR、EGFR、信号转导和转录激
其作用机制与提高凋亡调控蛋白 Fas 的表达水平、引起 活因子3（stat3）、p-Tyr-stat3、p-Ser-
Caspase-8活化有关。 stat3、p-ERK、ERK、GSK3 β 、p-
GSK3β、β-catenin、c-myc、Survivin、
有研究发现，酚酸类化合物联合放化疗可以增强肿 Cyclin D1
[42]
瘤细胞对放化疗治疗的敏感性，例如 Zhong C 等 研究 没食子酸 6～100 μg/mL HepG2、 Bcl-2、Bax、Caspase-3、Caspase-8、 [39]
SMMC-7721细胞 Caspase-9、Cytochrome C
发现，鞣花酸可通过介导细胞色素C启动线粒体凋亡途 没食子酸 3.125～50 μmol/L SMMC-7721细胞 p53 [40]
径，诱发 HepG2、SMMC-7721 细胞凋亡，显著增强鞣花 柯里拉京 6.25～100 μmol/L SMMC-7721、 t-Akt、p-Akt、p53、Bcl-2、生 存 素 [41]
Bel7402、 （Survivin） 、Caspase-9、Cleaved-
酸联合阿霉素（DOX）的抗癌活性；而在裸鼠肝癌皮下瘤 MHCC-97H细胞 caspase-9、 Caspase-3、 Cleaved-
模型中发现，鞣花酸联合低剂量 DOX 可显著抑制皮下 caspase-3、 Caspase-8、 Cleaved-
caspase-8、PARP、Cleaved-PARP、
瘤的增长，并降低高剂量 DOX 对心肌的损伤。在桂皮 Fas、FasL、cyto C
酸联合顺铂干预肝癌MHCC97细胞的研究中发现，两者 鞣花酸 20～720 μmol/L HepG2、 PARP、Cleaved-PARP、Caspase-3、 [42]
SMMC-7721细胞 Cleaved-caspase-3、 Caspase-9、
联用能够通过 Caspase-3 依赖途径诱导凋亡发生，明显 Cleaved-caspase-9
抑制MHCC97细胞增殖，从而发挥抗肿瘤作用 。而在 0.5～50 mg/kg 裸鼠 Ki-67、Cleaved-PARP
[43]
桂皮酸 37.5～2 400 mg/L MHCC-97细胞 Cleaved-caspase-3 [43]
射线辐射的HepG2细胞模型中，鞣花酸预处理组相较未
鞣花酸 10～200 μmol/L HepG2细胞 p53、p21、Bax、Bcl-2、MMP-9、环氧 [44]
处理组的细胞存活率降低30％以上，其作用机制与促进 合酶2（Cox-2）
细胞氧化应激反应、促凋亡蛋白 Bax 和凋亡效应蛋白 松萝酸 1～100 μmol/L HepG2、SNU-449 MAPK1、 MAPK3、 MAP2K3、 [46]
细胞 PDGFRβ
[44]
Caspase-3的活化有关 。 藤黄酸 0.75～12 μmol/L HepG2细胞 Cleaved-caspase-3、 p-caspase-3、 [47]
此外，酚酸类化合物杀伤肝癌细胞的作用机制是通 Cleaved-caspase-9、 p-caspase-9、
p-ERK1/2、ERK1/2、p38、p-p38、
过多条通路协同作用实现的。MAPK 信号通路在调控 cyto C、Bax、Bcl-2
细胞炎症反应、应激反应、生长发育、死亡等生理过程中 毛冬青酸 10～100 μmol/L HepG2、 Akt、p-Akt、Ki-67、Bax、Bcl-2、 [48]
SMMC-7721细胞 p-mTOR、 mTOR、 p-ERK1/2、
发挥重要作用，部分酚酸类化合物通过激活MAPK信号 ERK1/2、PARP、Cleaved-PARP、
MMP-9、 MMP-2、 p38 MAPK、
通路来诱导肝癌细胞发生凋亡 。Yurdacan B等 研究 p-p38 MAPK、血小板-内皮细胞黏
[46]
[45]
发现，松萝酸联合索拉非尼可通过抑制MAPK通路中酪 附分子（CD31）、Cleaved-caspase-3、
p-caspase-3
氨酸激酶和 Ser/Thr 激酶，来诱发 HepG2、SNU-449 细胞
凋亡。p38 MAPK 和 ERK1/2 是 MAPK 信号通路的两条 但因其水溶性差、生物利用度低，限制了其临床应用的
[51]
主要途径，经藤黄酸处理后的HepG2细胞线粒体膜结构 范围 [49-50] 。Khan MW 等 发现，微乳液法制备的齐墩果
呈肿胀、破裂，细胞核呈浓缩、碎裂等凋亡表现；进一步 酸和顺铂碳酸钙纳米粒能够通过抑制 PI3K/Akt/mTOR
研究发现，藤黄酸可通过激活 p38 MAPK 和 ERK1/2 及 通路并上调 p53 蛋白的表达，诱导 HepG2 细胞发生凋
[52]
其下游蛋白分子，诱导肝癌细胞经线粒体凋亡途径发生 亡，抑制其增殖。Zhao R 等 发现，纳米粒包封熊果酸
[47]
凋亡 。Roy G 等 [48] 用毛冬青酸干预 HepG2、SMMC- 和索拉非尼对HCC裸鼠肺部转移瘤具有较好的抑制效
7721细胞后发现，毛冬青酸可显著提高自噬和凋亡相关 果。而采用超声震荡法包埋法制备的熊果酸纳米粒，也
蛋白的表达，影响肝癌细胞增殖，其关键作用机制在于 能抑制SMMC-7721细胞中MMP-9的活化，从而抑制细
[53]
激活MAPK和Akt/mTOR自噬通路的传导，这一结果也 胞的侵袭和转移 。
[55]
[54]
表明毛冬青酸是一种潜在的多靶点肿瘤抑制剂。具有 随着研究的深入，如绿原酸 、齐墩果酸 、甘草次
[56]
诱导肝癌细胞凋亡作用的酚酸类化合物详见表4。 酸 等酚酸类化合物被制成片剂、注射剂，取得了更好
[57]
2 酚酸类化合物在抗肝癌药物研发中的应用 的抗肿瘤效果。例如吴强等 研究发现，相较于桂皮酸
酚酸类化合物的抗肿瘤效果明显，但存在部分酚酸 溶液，腹腔注射桂皮酸脂质体对裸鼠肝癌移植瘤表现出
类化合物溶解度较差及生物利用度不高等问题，因此积 更好的抑制活性。肝素作为一种抗凝剂被广泛用于临
极寻找有效的载药体系、提高其生物利用度、降低肝癌 床治疗中，有研究显示，肝素可有效抑制肝癌细胞的增
[58]
[59]
放化疗的毒副作用显得尤为重要。齐墩果酸属五环三 殖和迁移等生物学行为 。金小涵等 将齐墩果酸脂质
萜类化合物，具有抗炎、抗肿瘤、降糖等多种药理活性， 体与肝素脂质体注射到小鼠尾静脉后发现，脂质体联合
·2166 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 17 中国药房 2020年第31卷第17期
