Page 127 - 2020年17期
P. 127

[24]
                                                             [32]
        密切相关 。科罗索酸可通过抑制 VEGFR2/Src/FAK/                    等 以甘草次酸联合胺碘酮处理HepG2细胞时发现，甘
        Cdc42轴中VEGFR2磷酸化，下调酪氨酸蛋白激酶表达，                      草次酸能诱导HepG2细胞通过提高LC3-Ⅱ蛋白水平启
        减少 FAK 磷酸化，降低 Cdc42 蛋白表达，抑制肌动蛋白                    动自噬，从而减缓胺碘酮造成的细胞毒性损伤，发挥保
                                        [25]
        重排，最终抑制肝癌Huh7细胞的转移 。此外，整合素                         护细胞的作用。
        β 1 （Integrin β 1 ）和 Ras homologous（Rho）也参与肿瘤的侵        mTOR 是细胞自噬中重要的负性调节因子，可由
        袭和转移：Integrin β1负责调节细胞形态以及细胞与细胞                    PI3K/Akt、MAPK 等上游信号通路进行调控，当其受抑
        外基质之间的黏附作用；Rho 作为重要的分子开关，通                         制时可促进自噬活动 。研究提示，齐墩果酸可通过调
                                                                              [33]
        过促进应力纤维的形成和伸展、肌动蛋白束收缩，进而                           控肝癌细胞内活性氧的水平，影响细胞内的氧化应激反
        影响细胞极性、形态、侵袭和转移等多种重要的细胞活                           应，抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路，使 LC3-Ⅱ表达水平升
                        [28]
        动 [26-27] 。Park MS等 发现，藤黄酸通过下调Integrin β 1和        高，从而诱发自噬 。丹酚酸 B 可通过抑制 Akt/mTOR
                                                                           [34]
        RhoA等蛋白表达，抑制Integrin β 1/Rho家族介导的信号                信号通路诱导SK-Hep1、Bel-7402细胞发生自噬，并通过
        通路，抑制细胞骨架和肌动蛋白重排，并能通过降低                            线粒体凋亡途径诱发肝癌细胞凋亡，与自噬协同发挥抗
        MMP-2、MMP-9以及核因子κB（NF-κB）蛋白表达，从而                   肿瘤作用 。此外，积雪草酸也能负调控 mTOR 的表
                                                                    [35]
        抑制高转移性肝癌 SK-Hep1 细胞的侵袭和转移。具有                       达，通过非 p53 依赖方式激活 LC3-Ⅱ蛋白表达来增强
        抑制肝癌细胞侵袭和转移作用的酚酸类化合物详见                             SMMC-7721 细胞自噬 。具有促进肝癌细胞自噬作用
                                                                               [36]
        表2。                                                的酚酸类化合物详见表3。
        表 2  具有抑制肝癌细胞侵袭和转移作用的酚酸类化                             表3 具有促进肝癌细胞自噬作用的酚酸类化合物
             合物
                                                            酚酸类化合物    剂量     细胞或动物模型       检测相关靶点     参考文献
        酚酸类化合物   剂量     细胞或动物模型       检测相关靶点       参考文献     松萝酸    6.25～100.00 μmol/L HepG2、SNU-449  LC3-Ⅱ  [30]
        银杏酸    5～100 μmol/L HepG2细胞  MMP-2、MMP-9、E-cadherin、ZO-1、 [23]
                                 Vimentin、N-cadherin、p-cleaved-间质表  鼠尾草酸  10 μmol/L  Huh7、HCO2细胞 LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、Cleaved-  [31]
                                 皮转化因子（Met）、Total-cleaved-Met、                         caspase-9、Cleaved- caspase-3、
                                 肝细胞生长因子（HGF）                                          BIM、p62、Atg3、Beclin 1
               50 mg/kg  裸鼠      E-cadherin、N-cadherin、p-c-Met、Total-  甘草次酸  10～200 μmol/L  HepG2细胞  LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、p62、Beclin 1  [32]
                                 cleaved-Met、HGF
                                                            齐墩果酸   1～100 μmol/L  HepG2、  LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、p-PI3K、p-Akt、 [34]
        科罗索酸   1～100 μmol/L Huh7、HepG2、  p-Src、Src、FAK、p-FAK、VEGFR1、 [25]    SMMC-7721细胞 p-mTOR、p-起始因子4E结合蛋
                        Hep3B细胞  VEGFR2、 VEGFR3、 p-VEGFR2、                             白1（4EBP1）、p62、Beclin 1、p-核
                                 active-cdc42、 Cdc42、 active-RhoA、                     糖体蛋白S6激酶Β1（RPS6KB1）
                                 RhoA、Ras相关C3肉毒素底物（Rac）、    丹酚酸B   25～400 μmol/L  Bel7402、 SK-Hep1 Cleaved-聚腺苷二磷酸核糖聚合  [35]
                                 active-Rac、actin、纤 维 形 肌 动 蛋 白
                                 （F-actin）、球形肌动蛋白（G-actin）                   细胞        酶（PARP）、Cleaved-caspase-9、
                                                                                       Cleaved-caspase-3、p62、LC3-Ⅰ、
        藤黄酸    0.2～1.2 μmol/L SK-Hep1细胞  p-FAK、MMP-2、MMP-9、NF-κB、p-  [28]              LC3-Ⅱ、ATG6、Beclin 1、p-Akt、
                                 NF-κ B、p-Src、Arp-2、PI3K、Akt、p-                        Akt、p-mTOR、mTOR、p-核糖体
                                 Akt、Cdc42、WAVE-2、Rac1、RhoA、                           蛋白S6激酶（P70S6K）、p-4EBP1、
                                 Integrin β1、核转录因子-κB抑制蛋白                              Cyto C
                                 （IκBα）、p-IκBα、IκB激酶α催化
                                 亚基（IKKα）、IκB激酶β催化亚基        积雪草酸   20～60 μmol/L  SMMC-7721细胞 LC3- Ⅰ 、LC3- Ⅱ 、p-mTOR、 [36]
                                 （IKKβ）                                                mTOR、p62、p53
        1.3  促进肝癌细胞自噬                                      1.4  诱导肝癌细胞凋亡
            自噬是一种由溶酶体介导的高保守性细胞的死亡                              细胞凋亡又称Ⅰ型程序性细胞死亡，是指在一定的
        过程，其通过细胞组分的自我分解或清除受损细胞器来                           生理和病理条件下通过严密的基因调控，自发、有序地
        维持细胞内稳态。LC3-Ⅱ在自噬中发挥关键作用，是自                         清除细胞，以维持机体内环境稳态的过程。在细胞中，
                                              [30]
                               [29]
        噬启动的标志性蛋白之一 。Yurdacan B 等 发现，经                     线粒体是调节细胞凋亡的主要细胞器，线粒体凋亡通路
        松萝酸处理后肝癌HepG2、SNU-449细胞中LC3-Ⅱ蛋白                    可被多种刺激激活，如紫外线、内质网应激和DNA断裂
        的表达水平显著提高，细胞内双层膜结构形成自噬囊                            等，这些刺激最终导致线粒体膜结构发生改变而引起凋
                                                             [37]
        泡，从而诱发细胞自噬。Wu Q 等 通过耐索拉非尼人                         亡 。酚酸类化合物主要通过线粒体凋亡信号通路诱
                                     [31]
                                                                                            [38]
        肝癌 HCO2 细胞和索拉非尼敏感人肝癌 Huh7 细胞的研                     导肝癌细胞发生凋亡，例如Zhang H等 发现，土荆皮乙
        究发现，鼠尾草酸和维生素D联合索拉非尼可通过激活                           酸能够抑制 Akt/GSK-3β/β-catenin 信号通路，通过上调
        LC3蛋白，促进肝癌细胞自噬的发生。尽管大部分研究                          Bax和Caspase-3的表达，并下调PARP蛋白表达，通过线
        显示，酚酸类化合物可诱发杀伤性自噬效应，但在某些                           粒体凋亡途径来诱发肝癌 HepG2、SK-Hep1、Hub7 细胞
        情况下，酚酸类化合物也表现为保护性自噬。韦庆祝                            等发生凋亡。同时，没食子酸也能诱导肝癌 SMMC-


        中国药房    2020年第31卷第17期                                             China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 17  ·2165 ·
   122   123   124   125   126   127   128   129   130   131   132