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就近年来酚酸类化合物抗肝癌作用机制及应用方面取 均证明，部分酚酸类化合物对肝癌细胞的抑制作用与其
得的研究进展作一综述，旨在为肝癌的临床防治提供更 调控增殖相关信号通路的传导有关。具有抑制肝癌细
多的理论依据。 胞增殖作用的酚酸类化合物详见表1。
1 酚酸类化合物抗肝癌的主要机制 表1 具有抑制肝癌细胞增殖作用的酚酸类化合物
1.1 抑制肝癌细胞的增殖 酚酸类化合物 剂量 细胞或动物模型 检测相关靶点 参考文献
柯里拉京 10～160 μmol/L SMMC-7721、 Akt、磷酸化（p）-Akt、Cdc2、Cyclin [10]
阻滞肿瘤细胞的细胞周期对抑制肿瘤细胞生长具
Bel7402、HCC- B1、p53、p-p53、p21cip1
有重要的作用。细胞分裂周期蛋白2（Cdc2）是一种重要 97H细胞
的细胞周期调节因子，是丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白 10～30 mg/kg 裸鼠
齐墩果酸 15～60 μmol/L Bel7402细胞 p21、Cyclin B1、p-cdk1、p-cdc25c、 [11]
激酶家族成员，在调控细胞增殖、分化、细胞周期活动中 p-chk1
[8]
发挥关键作用 。细胞周期蛋白 B1（Cyclin B1）与 Cdc2 藤黄酸 0.75～3.00 μmol/L HepG2、Hep3B、 p21、p27、Rb、p-Rb、p-GSK3 β 、 [13]
SK-Hep1、 GSK3β、β-catenin、核纤层蛋白
结合形成Cyclin B1/Cdc2复合物后可加速细胞的有丝分 SMMC-7721、 （Lamin A）、p-CDK2、p-CDK4、
裂 。Ming Y等 发现，采用柯里拉京处理肝癌SMMC- MHCC-LM3细胞 p-CDK6、Cyclin A、Cyclin D1、
[10]
[9]
Cyclin E、UNC119
7721 细胞 24 h 后，细胞周期阻滞于 G2/M 期，细胞内
2～8 mg/kg 裸鼠 UNC119、β-catenin、p-Rb、Cyclin
Cyclin B1 与 Cdc2 蛋白的表达水平显著下降，这提示柯 D1、Ki-67
熊果酸 5～30 μmol/L HepG2、Bel7402、 p-p38 MAPK、 p38 MAPK、 [15]
里拉京可通过调控 Cyclin B1/Cdc2 复合物的生成，从而
MHCC-97H、 IGFBP1、FOXO3a
抑制肝癌细胞生长。低浓度的齐墩果酸同样具有抑制 MHCC-97L细胞
Cyclin B1/Cdc2 复合物生成的作用，可使肝癌 Bel-7402 25～50 mg/kg 裸鼠 p-p38 MAPK、IGFBP1、FOXO3a
熊果酸 5～40 μmol/L Hep3B、SK-Hep1、 FDPS、3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A [16]
细胞阻滞于 G2/M 期，减缓其进行有丝分裂，从而抑制 Huh7、A549、 还原酶（HMGCR）、羟甲基戊二酰
Bel-7402细胞增殖 。高表达的UNC119蛋白可通过分 H1666、MCF7、 辅 酶 A 合 酶 1（HMGCS1）、
[11]
MDA-MB-231 SREBP-2、p-Akt、丝裂原活化蛋白
泌型糖蛋白/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路促进 细胞 激酶激酶（MEK）、Akt、p-MEK、细
胞外信号调节激酶（ERK）1/2、
[12]
恶性肿瘤的增殖 ，而藤黄酸可通过抑制细胞内UNC119 p-ERK1/2、p-GSK-3β
蛋 白 的 表 达 ，抑 制 糖 原 合 成 酶 激 酶 3 β（GSK-3 β）/ 绿原酸 60～1 000 μmol/L HepG2细胞 ERK1/2、 p-ERK1/2、 MMP-2、 [17]
TIMP-2
β-catenin 信号通路，阻滞肝癌 Hep3B 细胞周期于 G0/G1
30～120 mg/kg 裸鼠 ERK1/2、 p-ERK1/2、 MMP-2、
[13]
期，抑制其增殖，从而实现抗肿瘤作用 。 MMP-9、TIMP-2
此外，酚酸类化合物可通过干扰、调控细胞增殖的 没食子酸 225～800 μmol/L HepG2细胞 IL-6、IL-8、IL-10、IL-12 [18]
绿原酸 125～250 μmol/L HepG2、Hep3B细 ERK1/2、p-ERK1/2 [19]
相关信号通路发挥抗肿瘤作用，如通过p38 MAPK信号 胞
通路可调节核内转录因子的活性，从而调控氧化应激、 柯里拉京 20～100 μmol/L Hep3B细胞 [20]
炎症、增殖、凋亡等多种生物学功能 。研究发现，熊果 1.2 抑制肝癌细胞的侵袭和转移
[14]
酸可增加胰岛素样生长因子结合蛋白 1（IGFBP1）及其 侵袭和转移是指肿瘤细胞从原发病灶脱落，穿越基
下游转录因子叉头蛋白转录因子 O3a（FOXO3a）的表 底膜进入血液或淋巴系统，并随血液和淋巴扩散至全身
达 ，促 进 p38 MAPK 磷 酸 化 ，进 而 抑 制 肝 癌 HepG2、 各组织器官的多因素、多步骤共同参与调控的复杂生物
[21]
Bel-7402 细胞的增殖活性 。同时，熊果酸可通过激活 学过程，是恶性肿瘤重要的生物学特性之一 。MMPs
[15]
胆固醇调节元件蛋白 2（SREBP-2）的表达，增加胆固醇 是具有降解基底膜及细胞外基质能力的一类蛋白水解
在细胞内的合成，减弱增殖相关信号的传导，从而抑制 酶，与肿瘤的侵袭和转移密切相关。基底膜的主要成分
[16]
肝癌细胞的增殖 。绿原酸可通过下调细胞外调节蛋 是Ⅳ型胶原蛋白，MMP-2 和 MMP-9 均为Ⅳ型胶原蛋白
白激酶的蛋白表达，抑制 MAPK 信号通路，阻滞 HepG2 的特异性降解酶，有助于肿瘤细胞突破基底膜发生侵袭
细胞周期于S期，从而抑制其生长。绿原酸可通过下调 和转移 。体外研究发现，银杏酸能上调HepG2细胞中
[22]
HepG2 移 植 瘤 裸 鼠 肿 瘤 组 织 中 基 质 金 属 蛋 白 酶 2 E-钙黏蛋白（E-cadherin）与紧密连接蛋白 1（ZO-1）的表
（MMP-2）的蛋白水平，降低 MMP-2 与组织抑制剂金属 达 ，并 抑 制 MMP-2、MMP-9、波 形 蛋 白（Vimentin）、
蛋白酶 2（TIMP-2）的比值，抑制细胞外基质降解，发挥 N-cadherin的表达，通过调控上皮-间质转化相关分子活
[17]
[23]
肿瘤的抑制作用 。此外，没食子酸可通过调控白细胞 化起到抑制肝癌细胞侵袭和转移的作用 。血管内皮
[18]
介素（IL）-8 的水平，从而抑制 HepG2 细胞增殖 ；绿原 细胞生长因子受体2/酪氨酸激酶/黏着斑激酶（VEGFR2/
[19]
酸联合5-氟尿嘧啶可抑制HepG2、Hep3B细胞增殖 ；柯 Src/FAK）是血管内皮生长因子跨膜信号传递中的一条
[20]
里拉京联合顺铂能抑制 Hep3B 细胞增殖 。上述研究 下游通路，与细胞增殖、转移及浸润等多种生物学行为
·2164 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 17 中国药房 2020年第31卷第17期
