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到病理完全缓解（pCR）的患者可以获得更好的预后 。                          力。在乳腺癌患者的各项预后因素中，Ki67表达的高低
                                                      [3]
        但临床工作中，部分患者不能从NAC中获益，甚至出现                           也是重要的独立预后因子，Ki67高表达患者具有更高的
        病情进展，耽误治疗时机；而且部分患者经过NAC治疗                           复发转移率，其预后更差 。Cheang MC 等 的研究亦
                                                                                  [13]
                                                                                                  [14]
        后，其乳腺癌生物标志物表达发生变化，可能影响后续                            证实了 Ki67 在肿瘤细胞侵袭力及患者预后评估方面的
                       [3]
        治疗方案的制定 。目前，针对乳腺癌NAC的研究已有                           重要意义。Ki67 不仅可作为预后评估，在对 NAC 疗效
                                                                                          [15]
        很多，但尚无公认的专家共识。为此，笔者以“乳腺癌”                           预测中也有指导意义。 Kim KI等 证实了激素受体表
       “新辅助化疗”“免疫组化”“Breast cancer”“Neoadjuvant             达缺失而Ki67高表达的乳腺癌患者在接受NAC治疗后
                                                                                                        [16]
        chemotherapy”“Immunohistochemical”等为关键词，在万          其获得临床完全缓解（cCR）的概率更高。钦传辉等 和
        方数据、中国知网、维普网、PubMed、Elsevier、Web of                 Vincent-Salomon A等 研究发现，Ki67表达情况反映了
                                                                              [17]
        Science 等数据库中组合查询 1990 年 1 月－2020 年 1 月             化疗后肿瘤组织对药物的反应性，该因子高表达者能更
        发表的相关文献。结果，共检索到相关文献325篇，其中                          多地从化疗中获益。在药物的选择上，Ki67同样有指导
        有效文献37篇。现就乳腺癌NAC疗效预测相关生物标                           意义：ER 阴性、HER2 和 Ki67 过表达者对紫杉联合蒽环
                                                                                [18]
        志物及 NAC 对其影响等问题作一综述，以期为乳腺癌                          的 NAC 方案更为敏感 。如果患者 NAC 前 Ki67 阳性
        患者个体化治疗策略的制定和调整提供帮助。                                表达率＞20％，且激素受体阴性，这将是NAC后患者达
        1 NAC疗效预测的相关生物标志物                                   到cCR的有力预测指标 。根据以上各研究结论，Ki67
                                                                                [15]
            乳腺癌根据其激素受体状态、人表皮生长因子受体                          高表达的乳腺癌患者可能对细胞毒类药物具有更高的
        2（HER2）及 Ki67 的表达情况分为 4 种不同的分子分型                    敏感性。
        （Luminal A型、Luminal B型、三阴型和HER阳性型），不                1.3 HER2
        同分型的乳腺癌患者对化疗药物表现出不同的反应                                  在乳腺癌患者中，约 20％者为 HER2 过表达，尽管
        性。如何根据患者的生物分子标志物的情况来选择化                             近年来抗 HER2 药物的研发不断进展，但这类肿瘤仍表
        疗药物及制定方案并进行疗效预测对医师及患者的治                             现出较高的增殖性，且患者预后较差，约 23％的患者在
                                                                                        [19]
        疗选择都具有重要意义。目前影响乳腺癌化疗决策的                             5～10年内出现复发或病情进展 。研究发现，HER2过
        重要指标是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、Ki67及                      表达患者在化疗方案中加入曲妥珠单抗，可使 NAC 后
                                                                                   [20]
        HER2。                                               pCR 率提高至 26％～65％ 。一项多中心的临床研究
        1.1  ER、PR                                          证实，HER2 过表达型乳腺癌患者化疗后的 pCR 率要明
            乳腺癌是激素依赖型肿瘤，乳腺肿瘤组织中激素受                          显高于其他分子分型乳腺癌患者，紫杉醇类药物联合曲
        体的病理检测阳性率高达50％～60％，这也是其区别于                          妥珠单抗组患者的pCR率要高于单用紫杉醇药物组，进
        其他肿瘤的特点之一 。各种激素中，ER与乳腺癌的发                           一步证实了HER2表达在乳腺癌患者靶向治疗联合化疗
                           [4]
        生、发展密切相关，且 ER、PR 参与调控了乳腺细胞和肿                        中的重要性。对于化疗药物的选择，紫杉类和铂类药物
                               [5]
        瘤细胞的增殖、分化、生长 。目前学者对 ER 的研究更                         可使 HER2 过表达型乳腺癌患者具有更好的临床获
                                                              [21]
        为关注，ER 的表达状态对内分泌治疗的选择及预后有                           益 。可见 HER2 也是乳腺癌 NAC 疗效的预测指标
        重要意义，也是预测NAC是否敏感的指标：ER阳性表达                          之一。
        的肿瘤细胞一般相对分化更好，发生远处转移更慢，患                            2 NAC对生物标志物的影响
        者生存预后会更好；而ER阴性表达的患者较ER阳性表                           2.1  NAC对ER、PR的影响
        达者对NAC更为敏感，原因可能在于ER阴性的肿瘤细                               目前，NAC 对 ER、PR 的状态是否有影响仍存在争
        胞增殖能力强、细胞分化更差，而分化差的肿瘤细胞对                            议。Berry DA等 研究指出，NAC能使部分患者的激素
                                                                          [22]
                     [6]
        化疗更为敏感 。多项回顾性研究表明，在接受NAC的                           受体表达状态发生变化，但这种改变差异无统计学意
        乳腺癌患者中，ER 阴性乳腺癌患者化疗后达到 pCR 的                        义。也有研究指出，激素受体的病理表达在 NAC 后虽
                                                                                         [23]
        比例明显高于 ER 阳性的患者（23％～42％vs. 8％～                      然没有改变，但其功能是有改变的 。Kasami M等 的
                                                                                                        [24]
        12％） 。因此，根据目前的研究结论，ER 的表达状态                         研究也指出，行 NAC 治疗前后，约 11％乳腺癌患者的
              [7-9]
        可以作为一个预测NAC疗效的重要因子。                                 ER 发生了变化，其中 10％是由阴性转为阳性；15.6％的
        1.2 Ki67                                            PR发生了变化，其中11％是由阳性转为阴性；NAC前后
            Ki67反映的是细胞增殖指数，仅在处于分裂期的细                        比较，PR 的改变差异有统计学意义，而 ER 的状态虽然
        胞胞核中表达，而在分裂静止期的细胞中缺失，故其表                            部分有改变但差异无统计学意义，重新评估的 ER 状态
        达程度被作为是评价肿瘤细胞增殖力和侵袭力的重要                             仍然可以预测肿瘤对内分泌治疗的反应，所以 NAC 并
            [10]
        指标 。文献报道，原发性乳腺癌组织中Ki67的检测阳                          不会引起后续的化疗抵抗和激素治疗抵抗。类似的研
                            [11]
                                        [12]
        性率为66.7％～79.3％ 。管小青等 报道了Ki67在转                      究结果在国内学者的研究中也得到证实。郭阿垚等                        [25]
        移灶中有更高的表达，一定程度反映了肿瘤细胞的侵袭                            的研究显示，NAC后，各有21.7％、25.0％乳腺癌患者的

        ·2034 ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 16                                 中国药房    2020年第31卷第16期
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