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抗肿瘤候选药物Gedatolisib在体外血浆和人工胃/肠液中的稳定

性研究及其降解产物分析

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1，2
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武婷婷 ，张 宇 ，杜 瑶 ，陈 瑞 ，王丽丽 ，彭鸿曼 ，汤 磊 ，王 颖 ，张吉泉 （1.贵州医科大学药学院，
贵阳 550025；2. 贵州医科大学贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心，贵阳 550025；3. 贵州医科
大学医药卫生管理学院，贵阳 550025；4.贵阳市妇幼保健院临床教学科，贵阳 550003）
中图分类号 R969.1；R979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）12-1452-07
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.09
摘 要 目的：考察抗肿瘤候选药物 Gedatolisib 在体外血浆和人工胃/肠液中的稳定性，并分析其在体外血浆中可能的降解产
物。方法：采用高效液相色谱法，以吲哚美辛为内标，分别检测Gedatolisib在SD大鼠（雄性）血浆中孵育0、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 h
和在空白人工胃液（pH 1.3，不含酶）、空白人工肠液（pH 6.8，不含酶）、人工胃液（pH 1.3，含胃蛋白酶）、人工肠液（pH 6.8，含胰蛋白
酶）中孵育 0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0 h 的含量变化，计算其剩余百分比；利用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱
（UPLC-Q-TOF/MS）技术分析空白血浆和血浆孵育样品的总离子流图，比较差异峰并通过MS图推测降解产物。结果：Gedatolisib
在大鼠血浆中孵育 2.0 h 时的剩余百分比约为 63％，继续孵育无明显变化；在空白人工肠液中孵育不同时间的剩余百分比均在
（99.18±2.15）％～（103.20±3.41）％范围内；在人工肠液中孵育2.0 h的剩余百分比降至（88.76±1.53）％，在空白人工胃液中孵育
2.0 h的剩余百分比降至（85.63±1.55）％，继续孵育均无明显变化；在人工胃液中孵育的剩余百分比从0 h的（94.94±3.52）％降至
6.0 h的（16.19±1.17）％。UPLC-Q-TOF/MS的总离子流图显示，血浆孵育样品与空白血浆的差异峰出现在正离子模式扫描下的
+
6.42 min处，该峰扫描通道可见m/z 616.335 1、632.327 7、630.317 0、602.278 6[M+H] 的分子离子峰，推测Gedatolisib在大鼠血浆中
可能生成 1-（4-（3-（4，6-双吗啉-1，3，5-三嗪-2-基）苯基）脲基）苯甲酰基）-N，N-二甲基哌啶-4-氧化胺、1-（4-（4-（二甲基氨基）哌
啶-1-羰基）苯基）-3-（4-（4-吗啉-6-（3-氧代吗啉）-1，3，5-三嗪-2-基）苯基）脲和1-（4-（3-（4-（4，6-双吗啉-1，3，5-三嗪-2-基）苯基）脲
基）苯甲酰基）-N-甲基哌啶等3个降解产物。结论：Gedatolisib在大鼠血浆中不稳定，可能发生末端氮原子氧化、吗啉环氧化和末
端氮脱甲基化等反应；在人工肠液和空白人工胃/肠液中稳定性良好，在胃蛋白酶存在下发生明显降解。
关键词 抗肿瘤候选药物；Gedatolisib；体外血浆；人工胃液；人工肠液；稳定性；降解产物

Study on the Stability of Antitumor Candidate Gedatolisib in Plasma in vitro and Simulated Gastric/
intestinal Fluid and Its Catabolites Analysis
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WU Tingting ，ZHANG Yu ，DU Yao ，CHEN Rui ，WANG Lili ，PENG Hongman ，TANG Lei ，WANG Ying ，
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ZHANG Jiquan （1. College of Pharmacy，Guizhou Medical University，Guiyang 550025，China；2. Guizhou
1，2
Provincial Engineering Technology Research Center for Chemical Drug R&D，Guizhou Medical University，
Guiyang 550025，China；3. School of Medicine and Health Management，Guizhou Medical University，Guiyang
550025，China；4. Dept. of Clinical Teaching，Guiyang Maternal and Child Health Hospital，Guiyang 550003，
China）
ABSTRACT OBJECTIVE：To investigate the stabilities of antitumor candidate Gedatolisib in plasma in vitro and simulated
gastric/intestinal fluids，and to analyze the possible catabolites in plasma. METHODS： HPLC method was adopted. Using
indometacin as internal standard，the contents of Gedatolisib incubated in plasma of SD rats（male）for 0，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0 h
and blank simulated gastric fluid（pH 1.3，no enzyme），blank simulated intestinal fluid（pH 6.8，no enzyme），simulated gastric
fluid（pH 1.3，containing pepsin）and simulated intestinal fluid（pH 6.8，containing trypsin）for 0，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0 h
were determined. The remaining percentage of Gedatolisib was calculated. UPLC-Q-TOF/MS was used to analyze the TIC of blank
plasma and incubated samples. The differential peaks were
Δ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.81703356）；贵州省
compared， and catabolites were inferred by MS
科技计划项目（No.黔科合〔2016〕支撑 2819，No.黔科合基础〔2020〕
1Z073）；贵州省卫生健康委科学技术基金项目（No.gzwjkj2019-1- chromatograms. RESULTS： The remaining percentage in
plasma of rats for 2.0 h was about 63％ ，and there was no
178）；贵 州 省 大 学 生 创 新 创 业 训 练 计 划 项 目（No.2018520343，
No.2018520355，No.20195200137，No.20195200128）；贵阳市科技计划 significant change after continued incubation. The remaining
项目（No.筑科合同〔2017〕30-28号） percentage of Gedatolisib incubated in blank simulated
＊硕士研究生。研究方向：药物化学。E-mail：308755338@qq.com intestinal fluid for different time ranged（99.18 ± 2.15）％ -
# 通信作者：副教授。研究方向：药物化学。E-mail：619624244@qq. （103.20 ± 3.41）％ . The remaining percentage in simulated
com intestinal fluids for 2.0 h ranged （88.76 ± 1.53）％ . The

·1452 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 12 中国药房 2020年第31卷第12期