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100 酶对待测物定量分析的影响。结果显示，Gedatolisib 和
％ 内标均能有效分离，且内源性物质无干扰。
relative abundance， 50 cps 1.5×10 5 5
2×10
intensity，
10 000
5 000
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1 000 1 100 1 200
2 4 6 8 10 12 14 m/z
t，min A.降解产物M1
A.空白样品
100
cps 20 000
％ intensity， 10 000 0
relative abundance， 50 6.42 100 200 300 400 500 600 m/z 700 800 900 1 000 1 100 1 200

B.降解产物M2
cps 20 000
0 10 000
2 4 6 8 10 12 14 intensity， 0
t，min
B.体外孵育样品
100 200 300 400 500 600 700 800 900 1 000 1 100 1 200
图3 总离子流图 m/z
Fig 3 TIC diagrams C.降解产物M3
图5 降解产物的MS图
测，Gedatolisib结构中的吗啉环可能发生氧化，生成降解 Fig 5 MS chromatograms of catabolites

化合物通过在体外与血浆共同孵化，能够快速确定
该化合物在血浆中是否易发生降解及其降解的程度。
[4]
参考文献研究 和前期试验，Gedatolisib在SD大鼠血浆
产 物 ，即 1-（4- 中稳定性的孵育时间选定在3.0 h，在人工胃肠液中稳定
性的孵育时间选定为6.0 h。
（4-（二甲基氨基）哌啶-1-羰基）苯基）-3-（4-（4-吗啉-6-（3-
Gedatolisib分子末端是由富余电子的氮原子和两个
氧代吗啉）-1，3，5-三嗪-2-基）苯基）脲（M2，MS 图见图
供电子的甲基构成，二甲氨基结构中氮弱碱性导致其极
+
5B）；根据降解产物准分子离子峰m/z 602.278 6[M+H] 推
易被氧化，也常发生末端脱甲基化。与其他含氮杂环
测，Gedatolisib结构中的末端氮原子可能发生脱甲基化，
（如哌啶或嘧啶）相比，Gedatolisib 结构中的吗啉环由于
氧原子的诱导作用和氮原子的弱碱性，形成了一个相对
缺电子的杂环体系，使得吗啉环易被氧化成内酯或内酰
胺，该结构在酸性环境下易发生开环 。
[7]
本研究在 Gedatolisib 的稳定性实验中发现，在血浆
生成降解产物 ，
中孵育一段时间后 Gedatolisib 剩余百分比能够达到平
即 1-（4-（3-（4-（4，6-双吗啉-1，3，5-三嗪-2-基）苯基）脲 衡，而在人工胃液（pH 1.3）中，Gedatolisib则呈现出不可
基）苯甲酰基）-N-甲基哌啶（M3，MS图见图5C）。 逆的降解。这可能是该化合物在多项临床试验中均采
用静脉给药而非口服给药的重要原因。
cps 1×10 7 本研究建立了在血浆、人工胃/肠液等生物样品中
intensity， 5×10 6 Gedatolisib 的含量测定方法，考察了 Gedatolisib 在上述

0 生物样品中孵育 3～6 h 的稳定性；同时，利用 UPLC-Q-
100 200 300 400 500 600 700 800 900 1 000 1 100 1 200
m/z TOF/MS 技术结合 UNIFI 1.8.2 数据库对体外血浆中
图4 Gedatolisib的MS图
Gedatolisib 的降解产物进行分析，初步确定找到了
Fig 4 MS chromatograms of Gedatolisib
Gedatolisib 结构中易发生降解的部位，为后续同类衍生
3 讨论 物的结构改造以及该化合物的剂型开发和联合用药方
定 量 分 析 方 法 验 证 的 目 的 与 意 义 在 于 考 察 案提供重要参考。
Gedatolisib、内标与所含基质组分是否能够有效分离以 参考文献
及在所建立的检测条件下是否能够准确定量。因此，本 [ 1 ] VENKATESAN AM，DEHNHARDT CM，DELOS SAN-
研究前期考察了孵育体系中存在的缓冲盐、血浆中各种 TOS E，et al. Bis（morpholino-1，3，5-triazine）derivatives：

中国药房 2020年第31卷第12期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 12 ·1457 ·