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remaining percentage in blank simulated gastric fluids for 2.0 h was ranged（85.63±1.55）％，and there was no significant change
after continued incubation. The remaining percentage in simulated gastric fluid was from（94.94±3.52）％（0 h）to（16.19±1.17）％
（6.0 h）. TIC of UPLC-Q-TOF/MS showed that the differential peaks of incubated samples and blank plasma was 6.42 min under
positive mode scanning，molecular ion peak of m/z 616.335 1，simulated 632.327 7，630.317 0，602.278 6 [M+H] could be found
+
in scanning channel. It was speculated that Gedatolisib could generate 1-（4-（3-（4，6-dimorpholino-1，3，5-triazin-2-yl）phenyl）urea）
benzoyl）-N，N-dimethylpiperidin-4-amine oxide，1-（4-（4-（dimethylamino）piperidine-1-carbonyl）phenyl）-3-（4-（4-morpholino-6-
（3-oxomorpholino）-1，3，5-triazin-2-yl）phenyl）urea and 1-（4-（3-（4-（4，6-dimorpholino-1，3，5-triazin-2-yl）phenyl）urea）
benzoyl）-N-methylpiperidine. CONCLUSIONS：Gedatolisib is not stable in rat plasma，and it may undergo terminal N oxidation，
morpholine ring oxidation and terminal N demethylation. Gedatolisib is stable in artificial intestinal fluid and blank artificial gastric/
intestinal fluid，and degrades obviously in the presence of pepsin.
KEYWORDS Antitumor candidate；Gedatolisib；Plasma；Simulated gastric fluid；Simulated intestinal fluid；Stability；Catabolite

小分子靶向抗肿瘤候选药物 Gedatolisib 由美国
Pfizer 公司开发，目前处于Ⅱ期临床研究阶段。该化合
物能够通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动
物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-Akt-mTOR）通路中的 PI3Kα、
PI3Kγ及 mTOR，有效抑制人乳腺癌细胞 MDA-361 和人 A. Gedatolisib B.吲哚美辛
前列腺癌细胞PC3-MM2的增殖 。有临床研究表明，静 图1 Gedatolisib与吲哚美辛的结构式
[1]
脉注射Gedatolisib对乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌、结直肠 Fig 1 Structure of Gedatolisib and indometacin
[2]
癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤细胞均有显著的抑制作用 。 吉米诺仪器有限公司）；KH-600E型超声波清洗器（昆山
口服药物进入生物体内发挥药效，必须经历吸收、 禾创超声仪器有限公司）；FA805N型十万分之一电子天
分布、代谢、排泄的复杂过程。例如，化合物在血浆和消 平（上海菁海仪器有限公司）。
化道中易受血浆酶、胃肠 pH、胃肠液酶的影响，使其降 1.2 药品与试剂
解失活甚至生成毒性产物，直接影响化合物的有效性和 Gedatolisib 原料药（贵州医科大学药物化学重点实
安全性 [3-4] ，故对Gedatolisib的血浆和胃肠液稳定性进行 验室自制，批号：20190410，纯度：＞99.0％）；吲哚美辛对
研究并探讨其影响因素显得尤为重要。自 Gedatolisib 照 品（内 标 ，大 连 美 仑 生 物 技 术 有 限 公 司 ，批 号 ：
开展临床研究以来，均采用静脉注射的方式给药。 J0526A5，纯度：＞98％）；肝素钠（北京索莱宝科技有限
Gedatolisib 具有较高的脂溶性（clogP＝1.2）和大于 500 公司，批号：325D025）；甲醇、乙腈为色谱纯；磷酸等其余
[1]
的分子量（615.739 0） ，以上两点均可能导致其水溶性 试剂均为分析纯，水为超纯水。
差。该化合物虽不适合口服，但至今尚无相关文献解释 1.3 动物
其临床研究中仅以静脉注射给药的原因，也未见对其稳 清洁级 SD 大鼠，雄性，8～12 周，体质量 220～230
定性及代谢物分析的研究报道。本课题组前期成功合 g，购自长沙市天勤生物技术有限公司，动物生产许可证
成了 Gedatolisib ，在此基础上，本研究采用高效液相色 号：SCXK（湘）2019-0014。
[5]
谱法（HPLC），以吲哚美辛为内标，考察 Gedatolisib 在 2 方法与结果
SD大鼠体外血浆和人工胃/肠液中的稳定性；同时，本研 2.1 Gedatolisib含量测定的色谱条件
究利用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱技术 色谱柱：Waters Symmetry C18 （150 mm×4.5 mm，5
（UPLC-Q-TOF/MS），对空白血浆和血浆孵育样品的图 μm）；保护柱：Waters Symmetry C18 VanGuard Cartidge（5
谱进行比较，利用UNIFI 1.8.2数据库对Gedatolisib可能 mm×3.9 mm，5 μm）；流动相：甲醇（A）-0.1％磷酸水溶液
的降解产物进行解析，挖掘其潜在代谢位点，从而初步 （B），梯度洗脱（0～7 min，45％A→95％A；7～10.5 min，
阐 明 Gedatolisib 可 能 的 体 内 代 谢 行 为 ，旨 在 填 补 95％ A；10.5～12 min，95％ A→45％ A；12～12.5 min，
Gedatolisib 稳定性研究方面的空白，为其后续结构改造 45％ A）；流 速 ：1 mL/min；检 测 波 长 ：254 nm；柱 温 ：
与优化提供理论参考。Gedatolisib和吲哚美辛的结构式 35 ℃；进样量：20 μL。
见图1。 2.2 降解产物定性分析的UPLC-Q-TOF/MS条件
1 材料 色谱柱：Waters BEH C18 （50 mm×2.1 mm，1.7 μm）；
1.1 仪器 流动相：0.01％甲酸水溶液（A）-0.01％甲酸乙腈溶液
Xevo G2-XS 型 UPLC-Q-TOF/MS 仪（包括 MassL- （B），梯度洗脱（0～2 min，95％A；2～8 min，95％A→
ynx V4.1型质谱工作站、UNIFI 1.8.2数据库）和e2695型 45％A；8～12 min，45％A→5％A；12～13 min，5％A；
HPLC 仪（美国 Waters 公司）；XH-B 型旋涡混合器（江苏 13～15 min，5％→95％A）；流速：0.40 mL/min；柱温：
康健医疗用品有限公司）；JN300-2 型氮气吹扫仪（苏州 40 ℃；进样量：2 μL；分析时间：15 min。离子源：电喷雾

中国药房 2020年第31卷第12期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 12 ·1453 ·