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μg/mL）质控样品溶液（含醇量为1％），每质量浓度平行 百分比低至约（85.63±1.55）％，之后随着时间延长，剩
5 份，分别按“2.4.4”“2.4.5”项下方法处理，再按“2.1”项 余百分比无明显变化；在人工胃液中的剩余百分比从 0
下色谱条件进样分析，记录峰面积，按标准曲线法计算 h 的（94.94±3.52）％下降至 6.0 h 的（16.19±1.17）％，详
Gedatolisib含量，以测得值与真实值进行比较，考察准确 见表3。
度。以含量的RSD考察日内精密度；连续进样3 d，同法 表 3 Gedatolisib 在人工胃/肠液中孵育后的剩余百分
考察日间精密度。将上述处理后的样品溶液于室温下 比（x±±s，n＝3，％％）
放置 12 h，再进样分析，以含量的 RSD 考察稳定性。结 Tab 3 Remaining percentage of Gedatolisib after in-
果见表1（表中结果均以检测值范围表示）。
cubated in simulated gastric/intestinal fluid
表1 准确度、精密度、稳定性试验结果（％％）
（x±±s，n＝3，％％）
Tab 1 Results of accuracy，precision and stability
Gedatolisib剩余百分比
tests（％％） 时间，h 空白人工肠液 空白人工胃液 人工肠液 人工胃液
准确度 日内精密度RSD 日间精密度RSD 稳定性RSD 0 101.35±0.86 97.33±1.22 100.03±1.31 94.94±3.52
孵育体系
（n ＝5） （n ＝5） （n ＝15） （n ＝5） 0.5 103.20±3.41 89.38±3.53 90.32±3.44 72.76±2.37
空白血浆 82.64～90.36 3.25～5.39 4.63～9.89 5.66～7.89 1.0 99.18±2.15 88.74±2.15 89.81±2.02 60.05±4.10
空白人工胃液 84.02～90.64 1.43～4.91 2.12～5.12 1.56～6.20 2.0 100.16±1.52 85.63±1.55 88.76±1.53 57.47±2.75
空白人工肠液 89.21～92.63 0.82～4.15 1.54～4.43 3.11～5.17 3.0 102.85±3.13 87.62±3.71 89.83±2.32 47.49±1.87
人工胃液 82.86～90.06 1.84～4.01 2.32～7.84 2.13～6.73 4.0 101.64±4.83 86.83±2.33 87.76±1.85 37.53±1.95
人工肠液 87.97～91.07 1.17～3.36 1.68～6.36 1.89～3.32 6.0 102.43±2.73 86.91±1.14 88.01±2.68 16.19±1.17
2.6 Gedatolisib在SD大鼠血浆中的稳定性考察 2.8 Gedatolisib的降解产物检测试验
按“2.4.2”项下方法配制血浆样品，按“2.4.4”项下方 由于孵育时间内人工胃液中药物剩余百分比过低，
法处理，再按“2.1”项下色谱条件进样分析，记录峰面积， 剩余量无法保证有效浓度，难以保证药效发挥；另外，在
按标准曲线法计算各样品中药物的质量浓度。每样品 空白人工胃液、空白人工肠液、人工肠液中 Gedatolisib
平行测定3次。以孵育前各样品中药物的理论质量浓度 表现稳定，此外因 Gedatolisib 以静脉注射给药，所以仅
（分别为2、10、30 μg/mL）计算各孵育时间点的药物剩余 选取血浆样品进行降解产物分析。采集在“2.6”项下稳
百分比。结果，Gedatolisib在大鼠血浆中孵育2.0 h时剩
定性试验中Gedatolisib剩余百分比最低的孵育体系（即
余百分比约为63％（n＝3），继续孵育Gedatolisib的剩余
质量浓度为 10 μg/mL 孵育 2.0 h 的血浆样品）为体外孵
百分比无明显变化，推测降解反应达到平衡，详见表2。
育样品，并以未加入Gedatolisib的孵育溶液（空白血浆）
表 2 Gedatolisib 在大鼠血浆中孵育后的剩余百分比
为空白样品，按“2.2”项下条件进样分析，比较空白样品
（x±±s，n＝3，％％）
和体外孵育样品的总离子流图（见图3），找出差异峰；通
Tab 2 Remaining percentage of Gedatolisib after in-
过MS Continuum模式获得各色谱峰的准分子离子及碎
E
cubated in rat plasma（x±±s，n＝3，％％）
片离子信息；利用UNIFI 1.8.2数据库推测Gedatolisib的
Gedatolisib剩余百分比
时间，h
2 μg/mL 10 μg/mL 30 μg/mL 降解产物。
0 99.82±0.20 98.87±4.69 97.13±3.32 由图 3 可见，体外孵育样品与空白样品的差异峰出
0.5 88.42±1.50 100.92±2.61 88.31±1.27
1.0 76.70±6.24 83.15±2.40 76.91±4.83 现在正离子模式扫描下的6.42 min处。该差异峰的MS
1.5 66.20±1.81 66.85±5.87 64.52±3.26 扫 描 通 道 可 见 m/z 616.335 1、632.327 7、630.317 0、
2.0 62.20±5.14 63.72±4.02 62.65±2.11 602.278 6[M+H] 的分子离子峰。其中，准分子离子峰
+
3.0 62.51±3.68 64.60±1.42 62.27±3.05
+
m/z 616.335 1[M+H] 为原型化合物 Gedatolisib（见图
2.7 Gedatolisib在人工胃/肠液中的稳定性考察
4）；根据降解产物中的准分子离子峰 m/z 632.327 7[M+
按“2.4.3”项下方法配制人工胃/肠液样品，按“2.4.5”
+
项下方法处理，再按“2.1”项下色谱条件进样分析，记录 H] 推测，Gedatolisib结构中的末端氮原子可能发生氧化，
峰面积，按标准曲线法计算各样品中药物的质量浓度。
每样品平行测定3次。以孵育前各样品中药物的理论质
量浓度（10 μg/mL）计算各孵育时间点的药物剩余百分
比。结果，Gedatolisib 在空白人工肠液中孵育不同时间 生成降解产物 ，
的剩余百分比均在（99.18±2.15）％～（103.20±3.41）％
范围内；在人工肠液中孵育至 2.0 h 时剩余百分比低至 即1-（4-（3-（4，6-双吗啉-1，3，5-三嗪-2-基）苯基）脲基）苯
（88.76±1.53）％，之后随着时间延长，剩余百分比无明 甲酰基）-N，N-二甲基哌啶-4-氧化胺（M1，MS图见图5A）；
+
显变化；Gedatolisib在空白人工胃液中孵育2.0 h时剩余 根据降解产物的准分子离子峰 m/z 630.317 0[M+H] 推

·1456 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 12 中国药房 2020年第31卷第12期