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表3 因素与水平 PEG 的物理混合物、CHE-PEG-SD 的累积溶出度。结
Tab 3 Factors and levels 果，CHE 原料药、CHE 与 PEG 的物理混合物在 180 min
因素 时的累积溶出度分别为6.24％、7.19％，而CHE-PEG-SD
水平
A B C，g/g 在15 min时的累积溶出度就已达最高值61.72％。
1 溶剂法 PEG 6000 1∶1
2 熔融法 PVP K30 1∶3 2.5.3 热分析
3 溶剂熔融法 泊洛沙姆188 1∶5 取CHE原料药、PEG 6000、CHE与PEG的物理混合
表4 试验设计与结果 物、CHE-PEG-SD各适量，进行热分析。热分析条件：氛
Tab 4 Design and results of orthogonal test 围气为氮气，升温速度为10 ℃/min，终点温度为600 ℃，
序号 A B C D（误差） 收率，％ 热重分析（TGA）、差示扫描量热分析（DSC）、微商热重
1 1 1 1 1 98.90 分析（DTG）结果见图 4。由图 4 可见，CHE 原料药在
2 1 2 2 2 94.59 185.17 ℃有 1 个特征吸热峰，相当于药物的熔点。PEG
3 1 3 3 3 98.01
4 2 1 2 3 95.58 6000在63.83 ℃左右有1个较大的吸热峰，为其熔融峰；
5 2 2 3 1 89.86 在 388.50 ℃有 1 个较为钝圆的吸热峰，为其失重峰。
6 2 3 1 2 92.25 PEG的上述特征吸热峰较之于CHE与PEG的物理混合
7 3 1 3 2 96.44
8 3 2 1 3 92.16 物和 CHE-PEG-SD 的相应图谱中相应峰均有一定程度
9 3 3 2 1 97.97 移动，且CHE的吸热峰消失。这表明形成物理混合物和
97.17 96.97 94.44 95.58
K1 固体分散体后，CHE 以非晶态分散于载体 PEG 中。此
92.56 92.20 96.05 94.43
K2
95.52 96.08 94.77 95.25 外，物理混合物与CHE-PEG-SD相比，样品失重率达5％
K3
R 4.61 4.77 1.61 1.15 时的温度（即分解温度）提高了，提示 CHE-PEG-SD 中
表5 方差分析结果 CHE与PEG之间的相互作用力比物理混合物更强。
Tab 5 Results of variance analysis 2.5.4 XRD分析
因素 偏差平方和 自由度 F P 取CHE原料药、PEG 6000、CHE与PEG的物理混合
A 32.65 2 15.50 ＜0.05 物、CHE-PEG-SD 各适量，进行 XRD 分析。XRD 条件：
B 38.56 2 18.30 ＜0.05 铜（Cu）靶，高压强度为 40 kV，管流为 30 mA，扫描范围
C 4.33 2 2.06 ＞0.05
D（误差） 2.10 2 1.05 ＞0.05 为 4～90°，扫描速度为 2 °/min，结果见图 5。由图 5 可
注：F0.10 （2，2）＝9.0，F0.05 （2，2）＝19，F0.01 （2，2）＝99 见，CHE原料药具有明显的晶体吸收峰；PEG 6000仅在
Note：F0.10 （2，2）＝9.0，F0.05 （2，2）＝19，F0.01 （2，2）＝99 19.3、24.4°处有强吸收峰；上述 CHE 的晶体吸收峰在
2.4.3 验证试验 CHE 与 PEG 的物理混合物及 CHE-PEG-SD 中有一定程
按“2.4.2”项下最优工艺制备 3 批 SD（以下称为 度的减弱或消失，提示CHE在SD制剂中以非晶态存在。
“CHE-PEG-SD”），按“2.2”“2.3”项下方法分别测定含 2.5.5 SEM分析
量、溶出度，并按“2.4.1”项下方法计算收率。结果，3 批 取CHE原料药、PEG 6000、CHE与PEG的物理混合
CHE-PEG-SD 在 15 min 时 的 累 积 溶 出 度 为（61.72 ± 物和 CHE-PEG-SD 各适量，采用 SEM 直接观察其表面
0.67）％（RSD＝1.08％，n＝3），收率为（99.04±0.83）％ 形貌，结果见图6。由图6可见，CHE原料药为斜棱柱状
（RSD＝0.84％，n＝3）。 或片状结晶，PEG 6000 以非晶态存在，两者物理混合物
2.5 CHE-PEG-SD的表征 为晶体和非晶体的混合物，而CHE-PEG-SD中未见晶体
2.5.1 溶解度 存在，提示药物CHE以非晶态均匀分散在载体中。
分别取过量的 CHE 原料药、CHE 与 PEG 的物理混 2.5.6 抗氧化活性的研究
合物（各组成比例同 CHE-PEG-SD，下同）、按“2.4”项下 （1）DPPH溶液的配制：称取DPPH 19.8 mg，用95％
最优工艺制得的 CHE-PEG-SD（下同）各 3 份，分别置于 乙醇溶解并定容于 50 mL 量瓶中，摇匀；取上述溶液 1
刻度试管中，加水1 mL，剧烈振荡，经0.25 μm微孔滤膜 mL，用95％乙醇定容至10 mL容量瓶中，即得质量浓度
滤过。取续滤液，以无水乙醇适当稀释，混匀，于282 nm 为39.6 μg/mL的DPPH溶液，备用。
波长处测定其吸光度，计算溶解度：溶解度（mg/mL）＝ （2）抗坏血酸溶液的配制：精密称取抗坏血酸0.1 g，
溶剂中CHE的质量/溶剂体积。结果，CHE原料药、物理 置于烧杯中，加水溶解后转移至 25 mL 量瓶中，用水定
混合物、CHE-PEG-SD 在水中的溶解度分别为 0.098、 容，配制成质量浓度为4 mg/mL的抗坏血酸溶液，备用。
0.112、3.725 mg/mL。 （3）CHE-PEG-SD 待测液的配制：精密称取按“2.4”
2.5.2 体外溶出度 项下最优工艺制得的CHE-PEG-SD适量，用适量95％乙
按“2.3”项下方法分别考察 CHE 原料药、CHE 与 醇溶解，定容于 10 mL 量瓶中，依次量取 1、2、3、4、5 mL

·1058 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 9 中国药房 2020年第31卷第9期