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续表4
                                                   Continued tab 4
                    氟康唑                       酮康唑                     伊曲康唑                    伏立康唑
        首选语         例数 ROR（95％CI）  首选语        例数 ROR（95％CI）  首选语       例数 ROR（95％CI）  首选语       例数 ROR（95％CI）
         肝肿大          88  5.13（4.16，6.34） 肝毒性  27  5.81（3.98，8.49）  肝毒性  26  5.95（4.04，8.75）  胆汁淤积性肝炎  34 10.41（7.41，14.61）
         胆汁淤积        113  5.13（4.25，6.18） 胆道运动障碍  6  5.48（2.46，12.21）  细胞溶解性肝炎  11  5.62（3.11，10.17）  肝功能异常  189 10.00（8.65，11.56）
         急性肝衰竭        77  4.98（3.97，6.24） 细胞溶解性肝炎  21  5.12（3.33，7.86）  急性肝炎  9  5.07（2.63，9.76）  细胞溶解性肝炎  38  9.31（6.76，12.83）
         胆囊炎          91  4.74（3.85，5.83） 黄疸   34  3.48（2.49，4.88）  肝囊肿  5  4.90（2.04，11.79）  暴发性肝炎  16  8.42（5.14，13.78）
         急性肝炎         42  4.62（3.40，6.26） 脾肿大  11  3.26（1.80，5.89）  黄疸  44  4.80（3.57，6.46）  肝细胞损伤  39  6.76（4.93，9.27）
        内分泌系统疾病
         类库欣综合征       29  8.25（5.71，11.94） 急性肾上腺皮质功能不全  6  15.64（6.99，34.98）  肾上腺抑制  11 44.06（24.18，80.29） 类库欣综合征  16 11.07（6.75，18.14）
         抗利尿激素分泌不当    43  3.15（2.33，4.26） 肾上腺机能不全  20  10.48（6.75，16.28）  类库欣综合征  17 24.86（15.38，40.18） 抗利尿激素分泌不当  59 10.73（8.29，13.89）
         糖尿病控制不佳      61  2.46（1.91，3.17） 糖尿病性神经病  13  6.31（3.66，10.89）  肾上腺皮质功能不全  4 23.26（8.66，62.46）  尿崩症  13 10.43（6.03，18.04）
         甲状腺功能减退      91  2.41（1.96，2.96） 甲状腺功能减退  28  3.61（2.49，5.23）  血皮质醇下降  8 21.03（10.46，42.28） 肾上腺功能不全  39 10.37（7.55，14.23）
         糖尿病         268  2.13（1.89，2.40） 糖尿病控制不佳  13  2.55（1.48，4.39）  肾上腺功能不全  34 19.07（13.59，26.78） 糖耐量受损  8  2.25（1.12，4.51）
        3 讨论                                                一项基于小鼠的代谢组学研究显示，伏立康唑的肝毒性
            酮康唑具有严重的肝毒性，口服使用风险大于效                           与肝细胞功能障碍、能量代谢、尿素循环的改变等过程
                                                                [16]
        益，我国国家食品药品监督管理总局也于2015年6月发                          相关 ，故临床使用过程中应引起足够重视，特别是对
        布公告停止酮康唑口服制剂在我国的生产、销售和使                             于合并肝脏基础疾病的患者。
        用 ，因此，酮康唑现主要用于浅表部真菌感染的治疗。                               在肾和泌尿系统疾病中，除酮康唑外，氟康唑、伊曲
          [8]
        三唑类是目前治疗深部真菌感染的一线药物，其代表药                            康唑和伏立康唑均检测到出血性膀胱炎的 ADR 强信
        物氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑目前均有口服药及注射                            号，但药品说明书中并未对上述 ADR 进行详细描述。
                                                                        [17]
        剂。三唑类药物通过抑制真菌中由细胞色素P450 （CYP）                       在Safdar A等 的研究中，共纳入204例骨髓移植患者，
        介导的甾醇14α-去甲基化酶活性，干扰真菌细胞中麦角                          其中14例患者发生真菌感染，使用低剂量氟康唑（100～
        固醇的生物合成，增加细胞膜的通透性，进而抑制真菌                            200 mg/d）治疗，其中 3 例发生了严重的出血性膀胱炎。
        生长或诱发真菌死亡 。唑类药物虽然具备较强的抗真                            因此，在临床使用过程中需密切关注该类 ADR 的发生
                           [9]
        菌作用，但同时也会导致各种 ADR 而影响患者的治                           情况。此外，对于肾小管酸中毒、肾小管坏死，4 种唑类
        疗。因此，本研究针对氟康唑、酮康唑、伏立康唑和伊曲                           药物的 ADR 信号强度相近。这与文献报道伊曲康唑和
                                                                                                  [18]
        康唑上市后的ADE报告进行分析，重点探讨了该类药品                           伏立康唑是导致肾毒性的主要抗真菌药物 的结论一
        说明书及文献所涉及的严重和常见的ADR在真实世界                            致。因伊曲康唑注射液及伏立康唑注射液中均含有辅
                                                                                                       [18]
        中的安全警戒信号状况。                                         料环糊精，环糊精是导致肾功能不全的主要原因 ，但
                                                                                                       [19]
            肝 胆 系 统 的 损 害 是 唑 类 抗 真 菌 药 物 最 常 见 的           亦有其他研究表明，环糊精不会引起肾功能不全 ，因
        ADR。本研究中，氟康唑 ADR 强信号主要表现在胆道                         此关于伏立康唑治疗引起肾功能不全的原因还存在
        运动功能障碍及慢性胆囊炎，酮康唑 ADR 强信号主要                          争议。
        表现在肝囊肿及胆管结石，伊曲康唑 ADR 强信号主要                              在内分泌系统疾病方面，由表 3 可知，酮康唑、伊曲
        表现在肝胆管疾病及高胆红素血症，伏立康唑 ADR 强                          康唑较氟康唑、伏立康唑显示出更高的信号强度，证明
        信号主要表现在脂肪淤积性肝炎及静脉闭塞性肝病。                             酮康唑、伊曲康唑对内分泌系统的影响较大。有研究表
                                                                                                         [20]
        抗真菌药物引起肝损伤的主要机制与其对真菌 CYP 酶                          明，酮康唑已被广泛认为会引起肾上腺皮质功能不全 ，
        系产生抑制作用的同时也抑制了肝脏内部的 CYP 酶系                          与本研究结果一致。一项研究通过对9人肾上腺皮质组
        及在肝脏的代谢密切相关            [10-11] 。在肝胆系统ADR中，肝         织细胞株进行原代培养，探讨酮康唑可能的作用机制，
        毒性较严重，近年来有多例严重肝毒性甚至死亡的报                             结果表明，酮康唑可能通过降低皮质酮、17α-羟孕酮和
        道 [12-13] 。本研究结果显示，氟康唑和伏立康唑检测出较                     雄烯二酮的水平引起肾上腺皮质功能不全 ，因此临床
                                                                                                 [21]
        强的肝毒性 ADR 信号，与文献报道的酮康唑具有最严                          需重点关注。
        重肝毒性 不一致。这种不一致的可能原因为对于深                                 在抗真菌药的临床使用过程中，可能出现多种与皮
                 [12]
        部真菌感染，酮康唑的使用相对其他品种较少。伏立康                            肤及皮下组织相关的 ADR，包括剥脱性皮炎、红人综合
        唑作为治疗侵袭性曲霉等真菌感染的首选治疗药物广                             征和皮脂溢出等。本研究结果显示，氟康唑所致皮肤及
        泛应用于临床，近年来有不少研究报道了其肝毒性                              皮下组织疾病中的 ADR 上报例数远远多于其余 3 种药
        ADR。Tasleem SH 等 报道了 1 例肝功能异常患者使                    物，其中检测出的网状青斑及大疱性皮炎在药品说明书
                           [14]
        用伏立康唑后诱发肝性脑病，并在其肝组织中发现了菱                            中尚未收录，而此类ADR信号强度较高，对患者用药的
        形晶体，证实伏立康唑具有肝毒性。一项纳入了 69 例                          依从性影响较大，在临床应用中需重点关注。此外，酮
        患者的研究发现，伏立康唑诱发肝毒性与患者的血药浓                            康唑在皮肤及皮下组织疾病中的ADR信号强度明显强
                                                  [15]
        度水平、肝基础疾病、CYP2C19 基因多态性有关 。另                        于其余3种药物，如脂溢性皮炎、头皮屑、体癣、毛发结构

        ·1122  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 9                                  中国药房    2020年第31卷第9期
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