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的突变与肾移植患者体内较高的 FK506 血药浓度有                          显提高CYP3A5基因GG、AG型患者FK506的C/D值；而
        关 。                                                 两组 AA 型患者 C/D 值无显著差异，提示五酯胶囊对
          [26]
        3.1.4  其他    由 NR1I2 基因编码的 PXR 是关键的转录               CYP3A5 基因 AA 型患者的增效作用并不明显。笔者认
        调控因子，可参与到CYP3A4、CYP3A5、ABCB1等基因的                    为其可能机制为：对于CYP3A5基因GG、AG 型患者，联
                                                 [13]
        表达中，从而对 FK506 的代谢和转运造成影响 。CY-                       用五酯胶囊后，其CYP3A5酶活性降低，药物代谢变慢，
        POR 参与所有 CYP 酶系介导的体内代谢反应，是 CYP                      导致体内血药浓度增加；而对于该基因AA型患者，其体
                                 [9]
        酶发挥相应活性的限速步骤 ，学者对其编码基因研究                            内 FK506 的代谢水平可能超过了五酯胶囊对 CYP3A5
        较多的位点是rs1057868。一项以我国83例肾移植患者                       酶活性的抑制作用，故是否联用五酯胶囊对患者体内
        为对象的研究结果显示，在CYP3A5表达型（即rs776746                     FK506的血药浓度的影响不大。杨燕等 也研究了五酯
                                                                                              [31]
        位点 AA、AG 型）患者中，POR 基因 rs1057868 位点 T 等              胶囊对FK506血药浓度的影响与CYP3A5基因多态性的
        位基因携带者体内 FK506 的血药浓度显著低于非携带                         相关性，但由于肾移植患者基本资料以及五酯胶囊联用
        者（P＜0.05） ；而另一项研究却并未发现 POR 基因                       时间的差异，故与本研究的结果并不一致。
                    [27]
        rs1057868 位点多态性与我国肾移植患者体内 FK506 血                       本研究未发现其他遗传因素对 FK506 血药浓度的
                                 [28]
                       [12]
                                                                           [32]
        药浓度的相关性 。Li JL等 研究发现，在CYP3A5非                       影响。Lunde I 等 研究发现，与其他患者相比，携带
        表达肾移植患者中，NR1I2基因rs3814055位点多态性与                     POR*28 等位基因（即 rs1057868 位点突变型）的肾移植
        CYP3A4 诱导活性有关，也与 FK506 血药浓度有关，TT                    患者 FK506 的 C/D 值降低 15％（P＝0.04），而携带 PPA-
        型患者的 C/D 值显著低于非 TT 型。新近有研究指出，                       RA 突变等位基因的患者，其 FK506 的 C/D 值升高 19％
        PPARα可影响CYP3A4酶的表型，后者约8％～9％的个                      （P＝0.01）。Liu MZ 等 的研究纳入了 382 例肾移植患
                                                                                [15]
                                                  [14]
        体差异与PPARA基因rs4253728位点的突变有关 。此                      者，发现与 IL-3 基因 rs181781 位点 GA 型患者比较，AA
        外有研究指出，IL-3（rs181781） 、IL-10（rs1800896） 、           型患者术后30、90 d时FK506的C/D值均显著升高（P＜
                                                     [13]
                                   [12]
        CLTA4 （rs4553808）    [14-15] 、 CYP3C19 （rs4244285、  0.05）；此外，CTLA4基因rs4553808位点AG+GG基因型
        rs4986893） [16-17] 等基因的多态性也可通过影响药效学相                患者FK506的C/D显著低于AA患者（P＝0.041）。一项
        关指标、联用药物代谢酶活性等途径来影响肾移植患者                            关于 NR1I2 基因多态性与肾移植患者 FK506 血药浓度
        体内FK506的血药浓度。                                       的相关性研究结果表明，携带该基因 rs3814055 位点 T
            相关研究表明，联用五酯胶囊可明显提高肾移植患                          突变等位基因患者体内 FK506 的 C/D 值均显著高于野
        者体内FK506的血药浓度，并可缓解长期服用FK506所                        生型患者（P＜0.05） 。Li CJ 等 的研究发现，肾移植
                                                                                        [12]
                                                                             [13]
        导致的肝损伤       [18-19] 。鉴于此，本研究以我国肾移植患者               患 者 IL-10 基 因 rs1800896 位 点 TT 型 与 TC 型 患 者
                                                                                                        [17]
        对象，考察了上述基因位点多态性与五酯胶囊对FK506                          FK506 的 C/D 值无显著差异（P＝0.710）；Bosó V 等 报
        血药浓度影响的相关性。                                         道，质子泵抑制剂奥美拉唑与 FK506 间存在相互作用，
        3.2  影响因素及相关性结果分析                                   CYP2C19基因*2/*2（AA）型患者体内药物C/D值有所增
            单因素分析结果显示，患者的组别、ALP 水平以及                        加。上述研究与本研究结果的不一致可能与受试人群、
        IL-3基因rs181781、CYP3A5基因rs776746位点多态性均               种族、治疗方法等的差异有关，故尚需多中心、大样本的
        与其体内 FK506 血药浓度有关。将上述变量进行多因                         研究予以验证。
        素线性回归分析，得回归模型为 Y＝3.107－1.408X5－                     4 结语
        0.829X4+0.662X1。这提示肾移植患者FK506的C/D值差                     综上所述，联合使用五酯胶囊与否、CYP3A5 基因
        异主要与其是否联合用药以及CYP3A5基因rs776746位                      rs776746 位点的多态性可影响我国汉族肾移植患者体
        点多态性有关。本研究结果还显示，单药与联合组                              内 FK506 的 血 药 浓 度 。 联 用 五 酯 胶 囊 可 显 著 增 加
        CYP3A5基因不同分型患者FK506的C/D值比较差异均                       CYP3A5 基因 rs776746 位点 GG、AG 型患者体内 FK506
        有统计学意义，与上述多因素回归分析的结果和已有研                            的 C/D 值，而对该基因 AA 型患者的影响并不明显。本
        究 [17，29] 的结果基本一致。有研究表明，五酯胶囊主要含                     研究可为基于CYP3A5基因多态性指导FK506与五酯胶
        有两种活性成分，分别为五味子甲素和五味子乙素，均为                           囊联用的个体化剂量调整提供依据。但本研究结论仍
        可逆的CYP3A4、CYP3A5酶抑制剂，可抑制FK506在肝                     需大样本研究予以证实，且 CYP3A5 基因多态性影响肾
        脏中的代谢，从而使得药物浓度增加 。然而笔者在临床                           移植患者体内 FK506 血药浓度的具体机制尚有待进一
                                       [19]
        应用中和查阅文献时发现，五酯胶囊对FK506的增效作                          步探索。
        用也存在一定的个体差异，患者体内FK506血药浓度可                          参考文献
        增加1.57～4.66倍    [20，30] 。为此，本研究进一步考察了五酯             [ 1 ]  STRATTA P，QUAGLIA M，CENA T，et al. The interac-
        胶囊增效作用的差异与CYP3A5基因多态性的相关性。                               tions of age，sex，body mass index，genetics，and steroid
            本研究结果表明，单药组 GG、AG 型患者 C/D 值均                         weight-based doses on tacrolimus dosing requirement af-
        显著低于联合组同基因型患者，提示加用五酯胶囊可明                                 ter adult kidney transplantation[J]. Eur J Clin Pharmacol，


        ·482  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 4                                   中国药房    2020年第31卷第4期
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