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表3 各因素与FK506 C/D值相关性的单因素分析结果 较多，涉及其代谢酶、转运体、代谢酶的氧化还原酶及其
Tab 3 Single factor analysis results of the correlation 上游调控因子、药效学相关因子、联用药物的代谢酶
between each factor and C/D value of FK506 等。其中，CYP3A5、CYP3A4是FK506的关键代谢酶。
自变量 r P 自变量 r P 7
组别 - 0.012 CYP3A5基因rs4646457 - 0.103 6
性别 - 0.136 CYP3A5基因rs15524 - 0.534 5
年龄 0.060 0.406 CYP3A5基因rs776746 - 0.005 （ mg/d ） / 4 ＊
体质量 0.143 0.116 CYP3A4基因rs4646437 - 0.447 ＊
术后时间 －0.052 0.471 CYP3A4基因rs2242480 - 0.141 C/D，ng/mL ） （ 3
WBC －0.044 0.544 ABCB1基因rs1128503 - 0.534 2
RBC 0.028 0.700 ABCC2基因rs3740066 - 0.427 1
HGB 0.074 0.308 NR1I2基因rs3814055 - 0.209 0
PLT －0.062 0.394 POR基因rs1057868 - 0.782 单药组 联合组 单药组 联合组 单药组 联合组
ALT 0.130 0.072 IL-3基因rs181781 - 0.039 GG型 AG型 AA型
AST 0.056 0.440 IL10基因rs1800896 - 0.376 组别
ALP 0.189 0.008 CTLA4基因rs4553808 - 0.613 注：与单药组同基因型患者比较，P＜0.05
＊
Scr 0.043 0.555 CYP2C19基因rs4244285 - 0.203 Note：vs. same genotype in single drug group，P＜0.05
＊
HCT 0.094 0.141 CYP2C19基因rs4986893 - 0.653 图1 单药组和联合组不同CYP3A5基因型肾移植患者
ALB －0.010 0.886
FK506 C/D值比较
表4 各自变量（分类变量）的哑变量设置
Fig 1 Comparison of C/D values of FK506 in renal
Tab 4 Dummy variable setting of each variable（clas-
transplantation patients with different CYP3A5
sified variable）
genotypes between single drug group and com-
赋值
自变量 哑变量 bination group
0 1
组别 X1 单药组 联合组 3.1.1 CYP3A5 基因 CYP3A5 基因是目前相关研究的
IL-3基因rs181781 X2 GG、GA AA
GG、AA GA 热点之一，其中位于第 3 号内含子的 rs776746 突变可造
X3
CYP3A5基因rs776746 X4 GG、AA AG 成编码蛋白的空白剪切，从而导致FK506在GG型（突变
GG、AG AA
纯合型）患者体内的代谢变慢 ，这是目前最为一致的结
X5 [5]
表 5 各自变量与FK506 C/D值相关性的多元线性回归
[23]
论。Wang P 等 以 96 例肾移植患者为对象，考察了影
分析结果
响 FK506 等免疫抑制剂的代谢、转运及作用的 768 个多
Tab 5 Multiple linear regression analysis results of each
态性位点，除发现 CYP3A5 基因 rs776746 位点有显著影
independent variable and C/D value of FK506
响外，还发现该基因rs4646457、rs15524位点也与FK506
自变量 偏回归系数 95％置信区间（CI） 标准误 t P 的血药浓度相关。
0.662 0.239，1.085 0.214 3.087 0.002
X1 [12]
－0.829 －1.264，－0.394 0.221 －3.760 ＜0.001 3.1.2 CYP3A4基因 Li CJ等 研究发现，CYP3A4基因
X4
－1.408 －2.080，－0.736 0.341 －4.135 ＜0.001
X5 rs4646437 位点多态性与我国肾移植患者体内 FK506 血
常量 3.107 2.809，3.405 0.151 20.557 ＜0.001
药浓度差异有关，且早期及稳定期 GG 型患者的 C/D 值
FK506 血药浓度的影响，本研究将患者按 CYP3A5 基因 最高，其次是 GA 型，AA 型患者最低。有文献指出，与
型和联合用药与否进行了分组，并进行组间比较。结果 CYP3A4 基因其他位点相比，位于第 10 号内含子的
显示，单药组 CYP3A5 基因不同分型患者以及联合组 rs2242480 位点是亚洲（日本、中国）人群突变率最高的
CYP3A5基因不同分型患者FK506 C/D值组间比较，差异 位点，但该突变对CYP3A4酶活性的影响尚不清楚。此
均有统计学意义（χ 分别为 6.017、25.078，P＝0.026、P＜ 外，位于CYP3A4基因第6内含子的rs3599367位点在亚
2
0.001）。单药组GG、AG型患者FK506 C/D值均显著低于 洲人群中并未检出相应突变，故以其多态性指导亚洲人
联合组同基因型患者（Z分别为－3.273、－2.945，P分别为 群的 FK506 个体化用药意义可能不大 ，故本研究暂未
[6]
0.001、0.003），而两组AA型患者FK506 C/D值比较差异 予以考虑。
无统计学意义（Z＝－0.313，P＝0.762），详见图 1（图中， 3.1.3 ABCB1、ABCC2 基因 目前研究较多的 ABCB1
最上方、最下方线段以及中间加粗线段分别表示对应组 基因多态性位点分别是位于该基因第 12 号外显子的
别某基因型患者FK506 C/D值的最大值、最小值和中位 rs1128503位点、第21号外显子的rs2032582位点和第26
值，圆点为样本数据中的极端值）。 号外显子的rs1045642位点，其中rs1128503位点的相关
3 讨论 研究较多，但现有结果尚不一致 [7，24-25] ，故本研究对该位
3.1 基因位点选择依据 点进行了考察。ABCC2 基因为多药耐药相关蛋白 2
影响肾移植患者体内 FK506 血药浓度的遗传因素 （MRP2）的编码基因，有文献报道该基因rs3740066位点

中国药房 2020年第31卷第4期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 4 ·481 ·