Page 41 - 2020年1月第31卷第2期
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面积RSD为1.98％（n＝6）。结果表明，样品接收液在室                            2 000
                                                                 1 800
        温下放置24 h或冻融6次的条件下稳定性均较良好。
                                                                 1 600
        2.2.7  加样回收率试验         精密吸取体外经皮渗透试验                      1 400
        中川芎嗪涂膜剂（载药量50 mg/mL）在90 min时的接收                         Qn，g/cm 2  1 200
                                                                 1 000
        液（已知含川芎嗪 24.71 μg/mL），共 5 份，每份 1 mL，分                   μ  800                           100 mg/mL载药量
        别加入“2.2.2”项下25 μg/mL的对照品溶液1 mL，混匀，                        600                            75 mg/mL载药量
                                                                  400
        按“2.2.1”项下色谱条件进样测定并计算加样回收率。                                                              50 mg/mL载药量
                                                                  200
        结果，川芎嗪平均加样回收率为 101.6％，RSD 为 1.91％                          0
                                                                     0     1      2      3
       （n＝5），表明本方法准确度较好。
                                                                              t，h
        2.3 川芎嗪涂膜剂体外经皮渗透特性考察                                   图2 不同载药量川芎嗪涂膜剂的经皮渗透曲线
        2.3.1  离体鼠皮制备        参照文献方法 进行离体鼠皮                 Fig 2 Transdermal permeation curves of Ligustrazine
                                         [15]
        制备。以脱毛膏对大鼠背部皮肤进行脱毛处理，次日将                                  pellicle with different drug-loading amounts
        大鼠断颈处死，分离已脱毛的背部皮肤，仔细剥离皮下
                                                           性及其质量。除成膜时间为量化指标外，成膜性、均匀
        脂肪层和结缔组织，用生理盐水冲洗干净并浸泡，4 ℃保
                                                           度等性能均是依靠主观来定性评价，因此本课题组对传
        存备用。                                               统评分标准进行了改良，将成膜时间、成膜性等分别量
        2.3.2  体外经皮渗透试验          取“2.3.1”项下制备的离体
                                                           化计分，并作为评价涂膜剂的重要指标，设定其权重为
        鼠皮，置于药物透皮扩散试验仪的直立式扩散池（扩散
                                                           0.3；而对于存在一定主观性的延展性、均匀度、有无气泡
        杯面积为 2.54 cm）中，角质层面向供给室，真皮层面向                      等观察指标，则将权重设定为0.2，提高了该涂膜剂评价
                       2
        接收室。使皮肤与扩散液（生理盐水7 mL）结合紧密、无
                                                           标准的准确性。
        气泡，设置温度为（37±0.5）℃、接收池搅拌子转速为                            本实验通过单因素考察初步探索了川芎嗪涂膜剂
                [16]
        300 r/min 。试验设置川芎嗪涂膜剂高、中、低剂量组，
                                                           的处方，后续将进一步通过正交设计或响应面法等对制
        于离体表皮层皮肤涂抹“2.1.5”项下制备的高、中、低载
                                                           备工艺进行优化。现工艺中涂膜剂的最大载药量为
        药量（100、75、50 mg/mL）的川芎嗪涂膜剂各 300 μL，进
        行经皮渗透试验，平行测定 3 次。分别于第 15、30、45、                    100 mg/mL。本研究分别考察了高、中、低（100、75、50
                                                           mg/mL）3种载药量川芎嗪涂膜剂的体外透皮特性，结果
        60、75、90、120、150、180 min时吸取接收液样品各1 mL，
                                                                                        2
                                                           显示，在透皮扩散面积为 2.54 cm 的情况下，75 mg/mL
        同时补加等容等温的新鲜扩散液。取样液于－80 ℃冷
                                                                                                2
                                                           载药量的涂膜剂渗透速率为384.19 μg/（cm·h），已达到
        冻保存，室温解冻后备测。
                                                           文献报道的川芎嗪有效治疗血药浓度的渗透速率范围
        2.3.3  数据处理与统计         取“2.3.2”项下各时间点的取                                   2   [20]
        样液，根据“2.2”项下方法测定川芎嗪含量，并按照以下                        即157.17～488.085 μg/（cm·h） ，可作为后续川芎嗪涂
                                                           膜剂有效载药量进一步优化筛选的参考依据。
                                                 [17]
        公式计算川芎嗪的单位面积累积渗透量（Qn ） ：Qn＝
                                                               综上，本研究设计并制备了川芎嗪涂膜剂并初步考
               n－1
       （VCn+∑i＝1CiV i ）/A。式中，A 为有效经皮吸收面积（2.54
                                                           察了其体外释放特性，其制备工艺简便，所得75 mg/mL
          2
        cm），V 为扩散液总体积（7 mL），V i 为取样液体积（1
                                                           载药量的涂膜剂的体外渗透速率可达到川芎嗪有效血
        mL），Cn为第n次取样时样品接收液中的药物浓度，Ci为
                                                           药浓度的渗透速率范围。但体外试验结果无法完全反
        第 i 次（i≤n－1）取样时接收液中的药物浓度。以 Qn为
                                                           映体内生物环境的影响，因此后续需进一步评价川芎嗪
        纵坐标、时间（t）为横坐标作经皮渗透曲线图，并在 0～
                                                           涂膜剂的体内有效性和安全性，并进行质量研究，以期
        180 min的时间范围内以Qn对t进行线性回归，所得斜率
                                                           为该制剂的开发和应用提供更多的理论依据。
        即为药物的渗透速率（J）。
                                                           参考文献
            对 3 种不同载药量的川芎嗪涂膜剂的经皮渗透曲
        线进行比较（如图 2 所示），结果显示，高、中、低载药                        [ 1 ]  刘星言，何志巍，李彩虹，等.川芎嗪醇质体贴剂的制备及
        量的川芎嗪涂膜剂的 J 值分别为 608.42、384.19、158.20                   体内外评价[J].中国现代医学杂志，2012，22（18）：23-27.
                                                           [ 2 ]  马丽媛，吴亚哲，王文，等.《中国心血管病报告 2017》要
        μg/（cm·h）。这表明在载药量 50～100 mg/mL 的范围
              2
                                                                点解读[J].中国心血管杂志，2018，23（1）：3-6.
        内，川芎嗪体外渗透速率随载药量的增加而增大。
        3 讨论                                               [ 3 ]  王巧凤.川芎嗪注射液治疗急性脑血栓形成42例疗效观
                                                                察[J].实用医技杂志，2003，10（1）：29.
            在药物透皮吸收研究中，实验用离体皮肤的性质及                         [ 4 ]  王利胜，袁爱贤，韩坚，等. HPLC法测定川芎嗪在小鼠血
        状态对药物的经皮渗透行为影响较大。最理想的皮肤材                                浆、脑、肝中的含量[J].中国药房，2008，19（9）：654-656.
        料是利用人体皮肤进行实验研究，但人体皮肤难以获得。                          [ 5 ]  张廷伟.盐酸川芎嗪的药理作用及其临床应用[J].医药导
        因此，基于与人体皮肤接近程度及可及性考虑                   [18-19] ，本试      报，2006，25（11）：1179-1181.
        验选择大鼠皮肤为模型进行制剂的经皮渗透特性研究。                           [ 6 ]  胡晓飞，刘善新，毕建云，等.川芎嗪透皮吸收研究进
            涂膜剂制备工艺的好坏直接影响到涂膜剂的稳定                               展[J].辽宁中医药大学学报，2014，16（8）：162-164.
        中国药房    2020年第31卷第2期                                               China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 2  ·163  ·
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