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者术后常规会使用他克莫司进行免疫抑制治疗。                               POR*28（rs1057868）各基因型间无差异（P＞0.05）。造
            现阶段国内外他克莫司研究多集中于肝、肾移植术                          成这种结论不一致的原因可能是由于研究人群的数量、
        后用药分析，对于肺移植受试者可获得的文献数据有                             种族、基因突变背景、移植类型等因素引起的。本研究
        限。因此，本研究旨在探索肺移植术后影响他克莫司                             样本量小，后续需要扩大样本量来得到更为准确的
        c0/D的遗传因素，为确定维持正常浓度范围所需的他克                          结论。
        莫司口服剂量提供帮助。关于他克莫司在不同器官移                             3.5  结合 CYP3A5 和 CYP3A4 基因型多态性对他克莫
        植中遗传因素的研究多集中在CYP3A和ABCB1基因多                         司D和c0/D的影响
              [13]
        态性上 。                                                   结合CYP3A5基因多态性和其他位点基因多态性来
        3.2 CYP3A5基因多态性对他克莫司D和c0/D的影响                       分析他克莫司用药的研究已有报道。国内有结合
            CYP3A5（rs776746）是 CYP3A5 基因常见的突变位               CYP3A5（rs776746）和白细胞介素10（IL-10）基因多态性
                                                                                                         [24]
        点 ，该 位 点 在 中 国 人 群 中 的 突 变 率 约 为 70％         [14] 。  对肺移植受试者术后他克莫司个体化用药的分析报道 ，
        CYP3A5（rs776746）位 点 A 突 变 为 G，信 使 核 糖 核 酸           也有结合 CYP3A5（rs776746）和 CYP3A4（rs2242480）基
        （mRNA）降解翻译出无功能的蛋白片段，导致 CYP3A5                       因型分析对肾移植受试者他克莫司剂量影响的报道 ；
                                                                                                         [25]
        酶活性降低。与CYP3A5表达者[CYP3A5（rs776746）*1/                此外，国外有综合CYP3A5（rs776746）和CYP3A4（rs355-
        *1 或*1/*3]相比，CYP3A5 非表达者[CYP3A5（rs776746）           99367）基因型在心脏受试者人群中的研究 。本研
                                                                                                   [26]
        *3/*3]需要较低剂量的他克莫司即可达到同样的浓度水                         究 中 发 现 ，由 于 只 有 CYP3A5（rs776746）和 CYP3A4
        平 [15-16] 。本研究中发现，术后 1 年的日常血药浓度监测                  （rs2242480）位点基因多态性与肺移植术后 1 年他克莫
        中，CYP3A5（rs776746）表达者的 c0/D 要低于 CYP3A5              司所需D和c0/D之间具有相关性，因此结合上述两种基
        （rs776746）非表达者，同时达到目标血药浓度时所需的                       因多态性对他克莫司个体化用药进行了分析。本研究
        剂量要高于非表达者，且差异均有统计学意义（P＜                             结果发现，快代谢型受试者的D显著高于正常代谢型和
        0.001）。                                             慢代谢型受试者，c0/D显著低于正常代谢型和慢代谢型
        3.3  CYP3A4基因多态性对他克莫司D和c0/D的影响                      受试者，本研究结果与文献[27-28]报道一致。
            在 CYP3A4 相 关 的 基 因 多 态 性 中 ，CYP3A4              4 结语
        （rs2242480）和CYP3A4（rs28371759）是亚洲人群中研究                  肺 移 植 患 者 术 后 应 用 他 克 莫 司 时 ，通 过 检 测
        涉及过的位点       [17-18] 。CYP3A4（rs2242480）*1G 突变可以     CYP3A5（rs776746）和 CYP3A4（rs2242480）位点的基因
        增强 CYP3A4 酶的活性，导致携带该等位基因的患者他                        多态性，可以判断患者的 CYP3A 代谢型，对于快代谢型
        克莫司的 c0/D 降低      [19-20] 。本研究中也发现，CYP3A4           患者建议使用高剂量的他克莫司，这样可能会更快达到
        （rs2242480）*1G 携带者[CYP3A4（rs2242480）*1/*1G 和        目标血药浓度范围。但本研究样本量较小，后续仍需进
        *1G/*1G]的c0/D低于未携带者[CYP3A4（rs2242480）*1/            一步扩大样本量来深入探索影响他克莫司浓度个体差
        *1]，而且达到目标血药浓度时所需的 D 要高于未携带                         异的因素，以期合理指导肺移植术后患者的他克莫司个
        者，差异有统计学意义（P＜0.001）。CYP3A4（rs28371759）              体化用药。
        位点突变率较低，本研究仅有1例受试者发生突变，故并                           参考文献
        未得出有统计学意义的结论，与文献中的报道相符 。                            [ 1 ]  PENNINGTON CA，PARK JM. Sublingual tacrolimus as
                                                   [18]
        3.4  ABCB1 和 POR*28 基因多态性对他克莫司 D 和                       an alternative to oral administration for solid organ trans-
        c0/D的影响                                                  plant recipients[J]. Am J Health Syst Pharm，2015，72（4）：
            ABCB1 是位于肠上皮细胞顶膜上的药物外排转运                             277-284.
                                                     [21]
        蛋白，其功能强弱会影响他克莫司的生物利用度 。                             [ 2 ]  LASKOW DA，VINCENTI F，NEYLAN JF，et al. An open-
        POR*28（rs1057868）位 点 基 因 多 态 性 可 通 过 影 响                 label，concentration-ranging trial of FK506 in primary kid-
        CYP3A 活性进而影响体内他克莫司的代谢过程。AB-                              ney transplantation：a report of the United States multi-
                                                                 center FK506 kidney transplant group[J]. Transplantation，
        CB1和POR*28的基因多态性与他克莫司个体化用药之
                                                                 1996，62（7）：900-905.
        间的相关性一直存在争议。尽管有许多研究显示出阴
                                                            [ 3 ]  AFSHAR K. Future direction of immunosuppression in lung
        性结果，仍有研究发现二者之间具有一定的相关性。有
                                                                 transplantation[J]. Curr Opin Organ Transplant，2014，19
        报道显示，ABCB1基因多态性与肺移植受试者中他克莫
                                                                （6）：583-590.
                         [22]
        司的给药剂量相关 。Lunde I 等 研究显示，在肾移植                       [ 4 ]  SIKMA MA，HUNAULT CC，VAN DE GRAAF EA，et al.
                                     [23]
        术后早期，POR*28（rs1057868）等位基因携带者使用他                         High tacrolimus blood concentrations early after lung
        克莫司后的 c0/D 明显低于 POR*28（rs1057868）等位基                     transplantation and the risk of kidney injury[J]. Eur J Clin
        因不携带者（P＝0.04）。本研究中发现，他克莫司的 D                             Pharmacol，2017，73（5）：573-580.
        和 c0/D 在 ABCB1（rs1045642、rs2032582、rs1128503）和      [ 5 ]  PROVENZANI A，SANTEUSANIO A，MATHIS E，et al.


         ·84  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 1                                   中国药房    2020年第31卷第1期
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