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collected after one year of tacrolimus administration，and c0/D was calculated. Recipients’genotypes of CYP3A5 （rs776746），
CYP3A4（rs2242480，rs28371759），ABCB1（rs1045642，rs2032582，rs1128503）and POR*28（rs1057868）were collected. The
relationship between genetic polymorphism and D，c0/D was analyzed statistically. RESULTS：The genotype frequency in this study
were all in accordance with Hardy-Weinberg equilibrium （P＞0.05）. While maintaining tacrolimus c0 within therapeutic range，
genetic polymorphism of CYP3A5（rs776746）and CYP3A4（rs2242480）influenced D and c0/D of tacrolimus significantly（P＜
0.05）. There was no statistical significance in D or c0/D among different genotypes of other sites（P＞0.05）. There was statistical
significance in D or c0/D among extensive metabolism type recipients with CYP3A5（rs776746）*1 and CYP3A4（rs2242480）*1G
alleles，normal metabolism type recipients with only CYP3A5 （rs776746） *1 or CYP3A4 （rs2242480） *1G alleles and poor
metabolism type recipients without CYP3A5（rs776746）*1 and CYP3A4（rs2242480）* 1G alleles（P＜0.05）. D of tacrolimus was
the highest in extensive metabolism type recipient and the lowest in poor metabolism type recipient. CONCLUSIONS：The
detection of genetic polymorphism of CYP3A5（rs776746）and CYP3A4（rs2242480）has guiding significance for individualized
medication of tacrolimus after one year of tacrolimus administration.
KEYWORDS Tacrolimus；Geng polymorphism；Lung transplant；One year after operation；Blood concentration；Drug dosage；
CYP3A5；CYP3A4；ABCB1；POR*28

他克莫司（FK506）是移植术后常用的免疫抑制剂之 疫抑制方案；（2）肺移植术后满1年。排除标准：（1）二次
[1]
一 。他克莫司的治疗窗窄、个体间药动学差异大、药物 移植的受试者；（2）联合使用可能对他克莫司代谢有影
相互作用多，当其浓度过低时会导致排异反应，浓度过 响的药物（如伏立康唑）；（3）丙氨酸转氨酶或天冬氨酸
高时又会引起药物相关的毒性 [2-4] ，因此需要常规监测其 转氨酶超过120 U/L的受试者。
血药浓度来调整剂量。肺移植术后不同时期他克莫司 所有受试者术后均采用他克莫司胶囊（商品名：普
的目标浓度范围有所不同，受试者自身因素也千差万 乐可复，爱尔兰 Astellas Pharma Co. Limited，批准文号：
别，使用统一剂量不足以使每名受试者都达到目标浓 国药准字J20150101，规格：0.5 mg）+霉酚酸制剂[吗替麦
度；而且由于剂量与血药浓度之间的相关性较差，受试 考酚酯分散片（商品名：赛可平，杭州中美华东制药有限
者可能需要接受频繁的采血监测和剂量调整才能达到 公司，批准文号：国药准字 H20052083，规格：0.25 g）或
目标浓度。因此，作为常规血药浓度监测结果的补充， 吗替麦考酚酯胶囊（商品名：骁悉，上海罗氏制药有限公
药物基因组学可能对他克莫司剂量调整提供指导性信 司，批准文号：国药准字 H20031240，规格：0.25 g）或麦
息。现有国内外研究表明，他克莫司相关的研究集中在 考酚钠肠溶片（商品名：米芙，瑞士Novartis Pharma Sch-
细胞色素P450 （Cytochrome P450，CYP）3A酶系和多药耐药 weiz AG，进口药品注册证号：H20160051，规格：180
性蛋白（ATP-binding cassette subfamily B member 1，AB- mg）]+激素[甲泼尼龙片（商品名：美卓乐，Pfizer Italia
CB1）的 基 因 多 态 性 [5-7] 。 他 克 莫 司 在 体 内 主 要 经 Srl，进口药品注册证号：H20150245，规格：4 mg）或醋酸
CYP3A5和CYP3A4酶代谢，上述位点相关的基因多态性 泼尼松片（天津天药药业股份有限公司，批准文号：国药
可以解释一部分他克莫司个体间药动学差异；ABCB1基 准字 H12020689，规格：5 mg）]三联免疫抑制治疗方案。
因编码的 P-糖蛋白（Permeability-glycoprotein，P-gp）是 根据药品说明书、中国肺移植免疫抑制治疗及排斥反应
[8]
药物外排转运蛋白，其功能强弱会影响他克莫司的生物 诊疗规范（2019版） 和中日友好医院肺移植中心操作规
利用度；细胞色素 P450氧化还原酶（Cytochrome P450 oxi- 程共同确定免疫抑制剂用量。他克莫司术后起始剂量
doreductase，POR）*28 基因多态性可通过影响CYP3A活 为0.02～0.04 mg/（kg·d），每日剂量分早晚两次口服，定
性进而影响体内他克莫司的代谢过程。本研究旨在探 期通过血药浓度监测结果进行剂量调整。吗替麦考酚
索肺移植 1 年后他克莫司给药剂量（D）、稳态血药浓度/ 酯胶囊/吗替麦考酚酯分散片的起始剂量为 500 mg/d，
给 药 剂 量 比 值（c0/D）与 CYP3A5（rs776746）、CYP3A4 分两次口服，然后根据患者血常规、药-时曲线下面积
（rs2242480、rs28371759）、ABCB1（rs1045642、rs2032582、 （AUC）等指标进行剂量调整。麦考酚钠肠溶片的起始
rs1128503）和POR*28（rs1057868）基因多态性之间的相 剂量为 360 mg/d，分两次口服，然后根据患者血常规、
关性，以此指导肺移植术后他克莫司的个体化给药，降 AUC等指标进行剂量调整。激素类药物在术后3 d采用
低药物相关毒性和排异反应发生率。 静脉给药，剂量为 1 mg/（kg·d），分两次给药，然后转为
1 资料与方法 口服，剂量为 0.5 mg/（kg·d），并逐步减量为 5～10 mg/d
1.1 研究对象 长期维持。
本研究采用回顾性分析方法，选取 2017 年 5 月－ 1.2 血药浓度监测
2018 年 5 月在中日友好医院接受肺移植术的受试者 46 服用他克莫司达稳态后，受试者于次日清晨服用他
例。纳入标准：（1）肺移植术后使用包含他克莫司的免 克莫司前，抽取静脉血2 mL，置于含乙二胺四乙酸二钠

中国药房 2020年第31卷第1期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 1 ·81 ·