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孢素1 389例、他克莫司773例）、单克隆抗体（英夫利昔 到总量的 62.11％，提示发达程度与对药品安全性的重
单抗 1 080 例、阿达木单抗 507 例）、抗增殖免疫抑制药 视程度可能存在关联，同时也对其他国家的硫唑嘌呤使
（霉酚酸酯 582 例）等。硫唑嘌呤相关死亡事件前 20 位 用提出警示，应加大硫唑嘌呤相关死亡事件重视程度。
合并用药品种见图3。 3.2 特殊人群用药

1 600 在60岁及以上人群中，硫唑嘌呤相关死亡事件约占
1 400 间接死亡
1 200 直接死亡 30％，其中直接死亡组32.10％，间接死亡组29.20％。根
1 000 据药品说明书，硫唑嘌呤在肝肾功能不全患者人群中宜
例数 800
600 采用低剂量，老年患者往往伴随肝肾功能减退，在临床
400 应用过程中应注意硫唑嘌呤剂量调整和用药后的系统
200
0 性监测。
强的松 环孢素 强的松龙 英夫利昔单抗 他克莫司 甲基强的松龙 霉酚酸酯 环磷酰胺 阿达木单抗 利妥昔单抗 甲氨蝶呤 美沙拉嗪 阿司匹林 呋塞米 奥美拉唑 对乙酰氨基酚 羟氯喹 叶酸 阿昔洛韦 依那西普 品说明书明确指出孕妇或近期准备怀孕的妇女禁用硫
硫唑嘌呤具有明确的生殖毒性，可致畸、致突变，药

药物品种 唑嘌呤。在死亡病例中，有51例经胎盘给药的报告，其
图3 硫唑嘌呤相关死亡事件前20位合并用药品种 中 11 例报告为胎儿死亡。经 ROR 和 PRR 法信号检测，
Fig 3 Top 20 drug combination of azathioprine rela- 提示“胎儿死亡”和“新生儿死亡”可能与硫唑嘌呤存在
ted adverse death events 关联。因此，有必要重申严格遵守药品说明书警示，切

2.5 间接死亡病例报告事件分析 忌超禁忌症用药。
对间接死亡病例REAC中报告的PT事件进行Med- 3.3 药物剂量探讨
DRA归类分析，SOC、HLG、HLT和PT前10 位报告事件 间接死亡病例相关事件分析提示，SOC、HLG、HLT
中感染相关事件最为常见，达 3 122 例次，详见表 4（注： 和 PT 首位均为感染类事件，感染事件也是大多免疫抑
表中SOC、HLG、HLT和PT分类源自MedDRA系统）。 制治疗药物的共性不良事件 [2，13] 。在免疫抑制治疗过程
3 讨论 中把握免疫抑制程度十分重要，但因缺乏有效的免疫抑
硫唑嘌呤不良事件种类繁多，可呈现剂量依赖性和 制标志物，导致程度把握非常困难。过低的免疫抑制强
非剂量依耐性，据报道 9％～40％的患者停药归咎于不 度可能达不到治疗目的，而过高的强度可能诱发感染事
良事件，这也是影响硫唑嘌呤临床应用和治疗效果的重 件 [5，14] 。
要原因 [2，13] 。 死亡病例中，硫唑嘌呤虽然存在超剂量使用情况，
3.1 报告的时间和国家分布 但是有药品剂量记录的病例中超过 97％的硫唑嘌呤剂
本研究通过FAERS数据挖掘发现，硫唑嘌呤相关的 量都在说明书要求剂量范围内。因此，有必要进一步考
死亡事件报告基本呈现升高趋势，在 2018 年达到高值， 虑这些患者是否存在硫唑嘌呤代谢异常，是否存在硫唑
提示临床在硫唑嘌呤使用中越来越关注安全性事件的 嘌呤代谢酶相关基因突变，如 TPMT、ITPA、HGPRT 突
呈报。这一方面有利于硫唑嘌呤本身的安全使用，另一 变 [6-8，15] 。建议有条件的医疗机构在使用硫唑嘌呤前应
方面也反映了各国对硫唑嘌呤安全性重视程度的加强。 尽量完善基因多态性监测，做好剂量调整或避免使用，
从报告国家来看，报告例数排前5位的分别是美国、 尤其应注意老年、儿童等特殊人群的使用，避免类似报
英国、日本、加拿大和德国，均为发达国家，累计报告占 告病例中的严重超剂量事件发生。
表4 硫唑嘌呤相关间接死亡前10位报告事件分析
Tab 4 Top 10 reports of azathioprine related indirect death events
排序 SOC 报告数 HLGT 报告数 HLT 报告数 PT 报告数
1 感染及侵染类疾病 3 122 感染-未指明病原 1 511 脓毒症、菌血症、病毒血症和真菌血症 632 脓毒症 374
2 血液及淋巴系统疾病 1 921 全身系统疾病 912 一般症状和体征 432 感染性肺炎 314
3 胃肠系统疾病 1 598 肝脏及肝胆类疾病 588 下呼吸道和肺部感染 414 呼吸衰竭 237
4 全身性疾病及给药部位各种反应 1 548 病毒感染性疾病 552 肾衰和肾损害 301 脓毒性休克 195
5 心脏器官疾病 1 293 细菌感染性疾病 535 各种呼吸性酸中毒 286 发热 191
6 各类检查 1 201 真菌感染性疾病 391 各种治疗和非治疗反应 261 肾衰 162
7 呼吸系统、胸及纵隔疾病 911 神经类疾病 390 骨髓抑制和增生不良性贫血 237 全血细胞减少症 153
8 各类神经系统疾病 889 非溶血性贫血及骨髓抑制 376 虚弱状态 227 药物无效 149
9 肝胆系统疾病 719 胃肠道系统症状和体征 356 各种感染 200 呼吸困难 123
10 各类损伤、中毒及手术并发症 642 肾脏各种异常（不包括肾病） 351 发热疾病 191 贫血 121

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