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硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）作为一种免疫抑制 1.2 数据处理
药，已有60多年的临床应用历史。硫唑嘌呤主要通过抑 1.2.1 数据清洗 根据FAERS说明文件去除DEMO表
制嘌呤核苷酸合成，进而抑制细胞DNA和RNA合成、下 重复报告。采用Medex_UIMA_1.3.7系统对DRUG表中
调B细胞和T细胞功能而发挥免疫抑制作用，该药主要 药品名称进行标准化处理（如，将“AZA”“Imuran”“aza-
应用于预防器官移植患者发生排斥反应、类风湿关节 thioprine 50 mg”等统一标化为“azathioprine”，并赋予
炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、自身免疫性肝炎等病 RxCUI＝42316）。采用 MedDRA 21.1 对 REAC 表中不
的治疗 。硫唑嘌呤具有确切的免疫抑制疗效，且价格 良事件名称（PT）进行系统映射（如，将PT“Bacterial sep-
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便宜，我国 2009 年版、2012 年版和 2018 年版《国家基本 sis”、“Bacterial infection”映射到对应的 SOC“Infections
药物目录》均纳入了硫唑嘌呤。但是，硫唑嘌呤相关的 and infestations”）和汉化处理（如，将“Bacterial sepsis”
不良事件高发，常见骨髓抑制 [2-3] ，且不乏致死性事件报 “Bacterial infection”“Infections and infestations”通过系
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道 ，限制了硫唑嘌呤的临床应用 [4-5] 。硫唑嘌呤不良事 统自动汉化为“细菌性脓毒症”“细菌性感染”和“感染及
件可能与其代谢酶的变异相关，比如硫嘌呤甲基转移酶 侵染类疾病”），得到可作进一步检索利用的基础数据。
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（TPMT） 、三磷酸肌苷焦磷酸酶（ITPA） 和次黄嘌呤鸟 1.2.2 数据提取 筛选标准化 DRUG 表中 RxCUI 为
嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT） 等基因突变。 1256（对应药品名称 Azathioprine）和 267476（对应药品
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目前各国收集上市后药品不良事件数据最有效的 名称 Azathioprine sodium）的记录作为目标药品。筛选
系统一般为不良事件报告系统（Adverse events reporting REAC 表中所有与药品所致死亡相关的 PT 编码，包括
system，AERS），国内外也逐步形成了基于AERS大数据 10042434（猝死）、10049418（心源性猝死）、10049993（心

的不良事件信号挖掘方法，应用于药品上市后安全性监 源性死亡）、10011906（死亡）、10011912（新生儿死亡）、
测 [8，9-11] 。美国 FDA 的 AERS（FAERS）因数据量大且对 10042062（死产）、10055690（胎儿死亡）、10042440（婴儿
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公众免费开放，常被用于药品不良事件信号挖掘研究 。 猝死综合征）、10063746（意外死亡）、10063894（癫痫不
在硫唑嘌呤长期的使用过程中，国外临床积累了大量硫 明原因突然死亡）、10076700（早产儿死亡）和 10066376
唑嘌呤不良事件数据，为此，本研究拟基于FARES 对硫 （分娩过程中孕产妇死亡）的记录作为“直接死亡事
唑嘌呤相关的死亡事件进行数据挖掘，以期为国内硫唑 件”。筛选 OUTC 表中“DE”的记录去除直接死亡事件
嘌呤临床安全使用提供参考。 后，作为“间接死亡事件”。
1 数据与方法 1.2.3 数据分析 经过上述 2 步操作，得到易于信号挖
1.1 数据来源 掘的结构化数据和目标药品数据。药品不良事件信号
1.1.1 药品不良事件源数据 数据来源于FAERS，该数 检测采用 FDA 推荐的报告比值比法（Reporting odds ra-
据以ASCII或XML形式存储，按季度上传，提供免费下 tio，ROR）和比例报告比值法（Proportional reporting ra-
载 [9，12] 。本研究下载 2004 年第一季度至 2018 年第四季 tio，PRR）。ROR 法双侧检验 95％CI 下限＞1 提示“信
2
度，共 60 个季度的 ASCII 数据，选择个人信息记录 号”（Signal），PRR 法报告数≥3，PRR≥2 且χ ≥4 提示
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（DEMO）、不 良 事 件 记 录（REAC）、药 物 使 用 记 录 “信号” ，即该事件很有可能与药品存在关联。统计分
（DRUG）和治疗结果记录（OUTC）数据表，进行相关 析采用SPSS 20.0软件和Microsoft Excel 2016软件。
分析。 本研究将报告以下结果指标：硫唑嘌呤相关死亡事
1.1.2 药品名称标准化系统 采用美国Vanderbilt大学 件患者的基本信息（年龄、性别、给药途径），报告者信
开发的Medex_UIMA_1.3.7系统进行药品名称标准化和 息，报告的时间、国家分布，信号检测结果，直接、间接死
RxNorm编码（RxCUI） [10，13] 。 亡患者用药剂量、合并用药，以及间接死亡患者报告频
1.1.3 药品不良事件编码系统 FAERS 不良事件数据 率前10位的SOC、HLGT、HLT和PT分类。
采用《ICH 国际医学用语词典》（Medical Dictionary for 2 结果
Regularly Activities，MedDRA）首选语（Preferred terms， 2.1 不良事件报告情况
PT），下载人用药物注册技术要求国际协调理事会 经过数据清洗，得到药品不良事件报告 9 289 249
（ICH）编制的国际医学术语集 MedDRA 21.1 版，用于首 条，其中硫唑嘌呤相关报告 39 695 条，硫唑嘌呤相关直
选语（PT）、高位语（High level term，HLT）、高位组语 接死亡事件报告707条（1.78％），间接死亡事件报告3 219
（High level group term，HLGT）、系统器官分类（System 条（8.11％），死亡者中位年龄 55 岁，老年患者约占 30％
organ class，SOC）编码和语言汉化 [11，14] 。 （29.20％，1 167/3 926）；由医师和其他卫生专业人员报

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