Page 63 - 2019年10月第30卷第20期

0.000 01％～0.1％）变化的趋势图。结果，摩尔比为3 ∶ 7 表7 UA/PF127/TPGS-DOX混合纳米胶束中两种药物
的 PF127/TPGS 水溶液的 CMC 为 0.001 3％，介于 PF127 体外释药曲线的拟合结果
（0.003 5％）和 TPGS（0.03％）之间，且系统稳定性较好 Tab 7 Drug release curve fitting results of UA and
[17]
（临界胶束浓度越低，胶束越稳定 ），详见图9。 DOX from UA/PF127/TPGS-DOX mixed na-
1.4 nomicelles in vitro
1.2 拟合模型 药物 拟合方程 R 2
absorbance 1.0 零级动力学 UA Q＝2.902t+19.980 0.661 3
DOX
Q＝0.363t+12.308
0.643 2
0.8 一级动力学 UA ln（100－Q）＝－0.054t+4.366 0.750 7
DOX ln（100－Q）＝－0.005t+4.471 0.687 9
0.6
Weibull方程 UA ln[ln（1/1－Q）]＝0.879lnt－2.037 0.960 2
－5 －4 －3 －2 －1 0 DOX ln[ln（1/1－Q）]＝0.460lnt－2.617 0.919 3
Log[PF127/TPGS]％ Higuchi方程 UA Q＝0.049t +0.246 0.871 8
1/2
图9 PF127/TPGS CMC的测定结果 DOX Q＝3.610t +6.545 0.828 2
1/2
1/2
Fig 9 Determination results of CMC of PF127/TPGS Niebergull方程 UA （1－Q） ＝－0.195t+8.906 0.706 4
1/2
DOX （1－Q） ＝－0.020t+9.358 0.666 3
2.7 体外释药特性研究 Hixcon-crowell方程 UA （1－Q） ＝－0.067t+4.293 0.721 2
1/3
采用透析袋扩散法检测。取按最优处方工艺制得 DOX （1－Q） ＝－0.007t+4.440 0.673 1
1/3
的 UA/PF127/TPGS-DOX 混合纳米胶束溶液、UA 原料 Ritger-peppas方程 UA lnQ＝0.742lnt+2.442 0.936 8
DOX lnQ＝ 0.024lnt+2.230 0.467 4
药、DOX·HCl 对照品各 8 mL，分别装入透析袋中，以含
[4]
20％乙醇的PBS为释放介质（总体积为50 mL），于37 ℃ 保肝护肝、保护心血管的功效 [19-20] 。Zong L 等 研究发
下以 100 r/min 恒速振摇。分别于释放的 0.25、0.5、1、2、 现，UA 不仅可提高 DOX 的疗效，而且还能逆转细胞对
4、6、8、10、12、24、36、48、72 h 取样 2 mL（取样后补充同 DOX 的多药耐药。因此，本研究选择 DOX 和 UA 作为
体积释放介质），经 0.45 μm 微孔滤膜滤过后，再分别按 模型药物，制备 UA/PF127/TPGS-DOX 混合纳米胶束，
“2.1.1”“2.2.1”项下色谱条件进样测定。采用标准曲线 以期为两药联合治疗癌症提供理论支持。
法计算其中 UA、DOX 的含量，计算累积释放率（Q），并 3.1 色谱条件的优化
绘制体外释药曲线，再分别用零级动力学、一级动力学、 本研究首先建立了检测 UA 和 DOX 质量浓度的
Weibull、Higuchi、Niebergull、Hixcon-Crowell、Ritger- HPLC 法。在前期研究中，本课题组考察了不同流动相
Peppas 等方程对其体外释药行为进行拟合，结果见图 比例、检测波长、流速、柱温等因素对其定量分析的影
10、表7。 响。结果发现，检测 UA 时以流动相为乙腈-0.5％磷酸
水溶液（85 ∶ 15，V/V）、检测波长为 210 nm、流速为 1.0
100 100
UA原料药 DOX对照品
80 80 mL/min、柱温为 25 ℃，检测 DOX 时以流动相为磷酸缓
60 UA/PF127/TPGS-DOX 60 冲液（500 mL水中加入磷酸0.68 mL、SDS 1.44 g）-乙腈-
％ ％
Q， 40 Q， 40 甲醇（500 ∶ 500 ∶ 60，V/V/V）、检测波长为 254 nm、流速为
20 20 UA/PF127/TPGS-DOX 1.0 mL/min、柱温为25 ℃，两者的色谱峰峰形均较好，且
0 0 方法学考察结果符合2015年版《中国药典》（四部）的相
0 20 40 60 80 0 20 40 60 80 [12]
t，h t，h 关要求 。
A. UA B. DOX 3.2 混合纳米胶束载体的选择
图10 体外释药曲线
混合纳米胶束是近年来研究的热点之一，其可通过
Fig 10 in vitro drug release curves
不同嵌段共聚物来协同发挥包载药物的药理作用，可提
由图 10 可见，UA、DOX 体外释药迅速，分别约于 高胶束的稳定性和药物的包封率，可优化胶束的粒径分
12、6 h 释放完全，而 UA/PF127/TPGS-DOX 混合纳米胶 布，并延长载药系统在体内的滞留时间 。PF127 是一
[21]
束中 UA、DOX 的释放均明显放缓。由表 7 可见，UA/ 种多功能材料，在水溶液中能自发聚集形成胶束，将难
PF127/TPGS-DOX 混合纳米胶束中药物的体外释药过 溶性药物包裹于其中，可明显提高药物的溶解性和稳定
程均符合 Weibull 方程（UA、DOX 的 R 分别为 0.960 2、 性 [5-6] 。但 PF127 的 CMC 较高，当用溶剂稀释时易发生
2
0.919 3）。 不稳定的现象；而当其与TPGS共同构成混合载体时，所
3 讨论 得混合胶束的CMC明显降低；加之TPGS结构中含有芳
DOX 抗瘤谱较广，是一种重要的化疗药，但由于其 香环，可使混合胶束的疏水核体积增大，难溶药物更易
慢性毒性（可导致心脏、肝脏、大脑和肾脏损伤）和急性 进入胶束的疏水核内，从而提高了药物的包封率和载
毒性（恶心、呕吐、心律失常等）导致其应用受到了一定 药量 。鉴于此，本课题组选择 PF127 和 TPGS 为混合
[15]
的限制 。UA 来源于天然产物，具有抗多药耐药以及 载体制备混合纳米胶束。
[18]

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