Page 32 - 2019年10月第30卷第19期
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硫辛酸(1,2-二硫戊环-3-戊酸)是一种强效天然抗 腈均为色谱纯;超纯水由 Thermo Scientific Nanopure 超
氧化剂,兼具水溶性和脂溶性,广泛存在于各种原核细 纯水机制备。
胞和真核细胞中,能直接清除多种自由基和活性氧,尚 1.3 动物
能再生机体的其他抗氧化物以及螯合金属离子 [1-3] 。硫 SPF级昆明小鼠18~22 g,♀♂各半,由河北医科大
辛酸注射液(德国史达德大药厂)在 2005 年进入中国市 学动物中心提供,实验动物生产许可证号:SCXK(冀)
场,用于治疗糖尿病周围神经病变引发的感觉异常 [4-5] 。 2018-004,实验动物质量合格证编号:1808006。实验前
随后,该药的国产仿制药也获批上市。截至 2019 年 6 在温度23 ℃左右、相对湿度50%左右、明暗各12 h的实
月,笔者通过国家药品监督管理局网站查询到目前共有 验室饲养1周,期间自由饮食饮水。
11家药厂在生产此药。由于历史原因,我国仿制药品的 2 方法与结果
质量仍有一定的提升空间,因此开展仿制药一致性评价 2.1 理化性质检查
很有必要。目前,药品的一致性评价工作已经不单单局 参照 2015 年版《中国药典》(四部) ,对 3 种硫辛酸
[8]
限在口服固体制剂,注射剂的一致性评价工作也已经在 注射液(A药、B药和C药)的性状、pH、颜色、渗透压等质
开展。在2018年国家药品监督管理局颁布的《已上市化 控项目进行对比考察,结果显示原研药与2个仿制药在
学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》 理化性质检查方面均符合药典标准,详见表1。
中要求:对于不具有完整、充分的安全性、有效性数据的 表1 3个样品理化性质比较
已上市注射剂,都要开展药品再评价。但由于该文件中 Tab 1 Comparison of physicochemical properties of 3
未列出具体再评价项目标准,因此笔者希望通过本研究 samples
对硫辛酸注射液国产仿制药与原研药的制剂质量及毒 项目 A药 B药 C药
性一致性评价方法进行探索。经查询,有文献报道了国 性状 澄清透明液体 澄清透明液体 澄清透明液体
pH 8.04 8.31 8.16
内仿制药注射用硼替佐米以及注射用丙戊酸钠与进口
颜色 黄绿色 黄绿色 黄绿色
原研产品的质量一致性研究,该研究主要开展了理化性 渗透压,mOsmol/kg 319 288 270
质、杂质检查、含量等项目的对比,最终认为仿制药与原 2.2 含量测定
研药的质量具有一致性 [6-7] 。但是原研药与仿制药的毒 2.2.1 色 谱 条 件 色 谱 柱 :Waters symmtry C18 (100
性是否一致也是一项十分重要的指标,鉴于注射剂的急 mm × 3.0 mm,3.5 µm),流 动 相 :0.1% 磷 酸 水 - 乙 腈
性毒性试验对于制药企业是一个常规的安全性评价手 (70 ∶ 30,V/V) ,流速:1 mL/min,检测波长:210 nm,柱
[9]
段,笔者拟对德国史达德大药厂的硫辛酸注射液(原研 温:35 ℃;进样量:5 µL。
药,规格:12 mL ∶ 300 mg)与国内 2018 年销售额排行前 2.2.2 溶液制备 对照品溶液:精密称取硫辛酸对照品
两名(经笔者调查所得)的硫辛酸注射液仿制药(三者主 10.0 mg,置于5 mL棕色量瓶中,用50%乙腈水溶解稀释
成分质量浓度一致)进行理化性质、含量测定、有关物质 至刻度,避光4 ℃保存。供试品溶液:精密量取3个批号
检查和小鼠急性毒性试验的对比研究,通过结果比较探 的硫辛酸注射液各 100.0 µL,分别置于 5 mL 棕色量瓶
讨一致性评价的检测项目。 中,用50%乙腈水稀释至刻度,避光4 ℃保存。
1 材料 2.2.3 方法学考察 (1)专属性。由于仿制药 B 药和 C
1.1 仪器 药处方中均含有苯甲醇,故分别取苯甲醇溶液、硫辛酸
安捷伦 1260 高效液相色谱仪(美国安捷伦公司); 对照品溶液及A药、B药和C药制备成的供试品溶液,按
Cubis 微量天平(德国 Sartorius 公司);pH 测定仪(梅特 “2.2.1”项下条件进样分析,结果显示各检测成分分离良
勒-托利多仪器有限公司);VAPRO 5600渗透压仪(美国 好,苯甲醇对主药色谱峰的分析未见干扰,色谱见图1。
Wescor公司)。 (2)精密度。取上述对照品溶液,在“2.2.1”项下条
1.2 药品与试剂 件重复进样 6 次,测得硫辛酸峰面积的 RSD 为 0.34%
硫辛酸对照品(北京恒元启天化工技术研究所和北 (n=6);连续 3 d 测定,硫辛酸峰面积的 RSD 为 3.92%
京 世 纪 奥 科 生 物 技 术 有 限 公 司 联 合 研 制 ,批 号 : (n=3),表明仪器日内、日间精密度均良好。
17072705,供实验室药品检验用,纯度:99.52%);硫辛酸 (3)重复性。按“2.2.2”项下供试品溶液制备方法制
注射液 A 药(原研药,德国史达德大药厂,批号:72009, 备供试品溶液(批号:72009)6 份,按“2.2.1”项下条件分
规格:12 mL∶ 300 mg);硫辛酸注射液B药(仿制药,国内 别进样分析,测得硫辛酸峰面积的 RSD 为 0.16%(n=
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某药厂,批号:180601,规格:6 mL∶ 150 mg);硫辛酸注射 6),表明试验重复性良好 。
液 C 药(仿制药,国内某药厂,批号:17961140,规格: (4)标准曲线与线性范围。分别精密吸取硫辛酸对
6 mL∶ 150 mg);磷酸二氢钾、磷酸均为分析纯;甲醇、乙 照品适量,制备成质量浓度为 0.123 3、0.197 2、0.246 5、
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