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硫辛酸（1，2-二硫戊环-3-戊酸）是一种强效天然抗                     腈均为色谱纯；超纯水由 Thermo Scientific Nanopure 超
        氧化剂，兼具水溶性和脂溶性，广泛存在于各种原核细                           纯水机制备。
        胞和真核细胞中，能直接清除多种自由基和活性氧，尚                           1.3 动物
        能再生机体的其他抗氧化物以及螯合金属离子                     [1-3] 。硫      SPF级昆明小鼠18～22 g，♀♂各半，由河北医科大
        辛酸注射液（德国史达德大药厂）在 2005 年进入中国市                       学动物中心提供，实验动物生产许可证号：SCXK（冀）
        场，用于治疗糖尿病周围神经病变引发的感觉异常                      [4-5] 。  2018-004，实验动物质量合格证编号：1808006。实验前
        随后，该药的国产仿制药也获批上市。截至 2019 年 6                       在温度23 ℃左右、相对湿度50％左右、明暗各12 h的实
        月，笔者通过国家药品监督管理局网站查询到目前共有                           验室饲养1周，期间自由饮食饮水。
        11家药厂在生产此药。由于历史原因，我国仿制药品的                          2 方法与结果
        质量仍有一定的提升空间，因此开展仿制药一致性评价                           2.1 理化性质检查
        很有必要。目前，药品的一致性评价工作已经不单单局                               参照 2015 年版《中国药典》（四部） ，对 3 种硫辛酸
                                                                                             [8]
        限在口服固体制剂，注射剂的一致性评价工作也已经在                           注射液（A药、B药和C药）的性状、pH、颜色、渗透压等质
        开展。在2018年国家药品监督管理局颁布的《已上市化                         控项目进行对比考察，结果显示原研药与2个仿制药在
        学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》                         理化性质检查方面均符合药典标准，详见表1。
        中要求：对于不具有完整、充分的安全性、有效性数据的                                      表1 3个样品理化性质比较
        已上市注射剂，都要开展药品再评价。但由于该文件中                           Tab 1 Comparison of physicochemical properties of 3
        未列出具体再评价项目标准，因此笔者希望通过本研究                                  samples
        对硫辛酸注射液国产仿制药与原研药的制剂质量及毒                            项目            A药           B药           C药
        性一致性评价方法进行探索。经查询，有文献报道了国                           性状            澄清透明液体       澄清透明液体       澄清透明液体
                                                           pH            8.04         8.31         8.16
        内仿制药注射用硼替佐米以及注射用丙戊酸钠与进口
                                                           颜色            黄绿色          黄绿色          黄绿色
        原研产品的质量一致性研究，该研究主要开展了理化性                           渗透压，mOsmol/kg  319         288          270
        质、杂质检查、含量等项目的对比，最终认为仿制药与原                          2.2  含量测定
        研药的质量具有一致性          [6-7] 。但是原研药与仿制药的毒             2.2.1  色 谱 条 件     色 谱 柱 ：Waters symmtry C18 （100
        性是否一致也是一项十分重要的指标，鉴于注射剂的急                           mm × 3.0 mm，3.5 µm），流 动 相 ：0.1％ 磷 酸 水 - 乙 腈
        性毒性试验对于制药企业是一个常规的安全性评价手                            （70 ∶ 30，V/V） ，流速：1 mL/min，检测波长：210 nm，柱
                                                                       [9]
        段，笔者拟对德国史达德大药厂的硫辛酸注射液（原研                           温：35 ℃；进样量：5 µL。
        药，规格：12 mL ∶ 300 mg）与国内 2018 年销售额排行前               2.2.2  溶液制备      对照品溶液：精密称取硫辛酸对照品
        两名（经笔者调查所得）的硫辛酸注射液仿制药（三者主                          10.0 mg，置于5 mL棕色量瓶中，用50％乙腈水溶解稀释
        成分质量浓度一致）进行理化性质、含量测定、有关物质                          至刻度，避光4 ℃保存。供试品溶液：精密量取3个批号
        检查和小鼠急性毒性试验的对比研究，通过结果比较探                           的硫辛酸注射液各 100.0 µL，分别置于 5 mL 棕色量瓶
        讨一致性评价的检测项目。                                       中，用50％乙腈水稀释至刻度，避光4 ℃保存。
        1 材料                                               2.2.3  方法学考察 （1）专属性。由于仿制药 B 药和 C
        1.1  仪器                                            药处方中均含有苯甲醇，故分别取苯甲醇溶液、硫辛酸
            安捷伦 1260 高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；                     对照品溶液及A药、B药和C药制备成的供试品溶液，按
        Cubis 微量天平（德国 Sartorius 公司）；pH 测定仪（梅特             “2.2.1”项下条件进样分析，结果显示各检测成分分离良
        勒-托利多仪器有限公司）；VAPRO 5600渗透压仪（美国                     好，苯甲醇对主药色谱峰的分析未见干扰，色谱见图1。
        Wescor公司）。                                             （2）精密度。取上述对照品溶液，在“2.2.1”项下条
        1.2 药品与试剂                                          件重复进样 6 次，测得硫辛酸峰面积的 RSD 为 0.34％
            硫辛酸对照品（北京恒元启天化工技术研究所和北                         （n＝6）；连续 3 d 测定，硫辛酸峰面积的 RSD 为 3.92％
        京 世 纪 奥 科 生 物 技 术 有 限 公 司 联 合 研 制 ，批 号 ：           （n＝3），表明仪器日内、日间精密度均良好。
        17072705，供实验室药品检验用，纯度：99.52％）；硫辛酸                      （3）重复性。按“2.2.2”项下供试品溶液制备方法制
        注射液 A 药（原研药，德国史达德大药厂，批号：72009，                     备供试品溶液（批号：72009）6 份，按“2.2.1”项下条件分
        规格：12 mL∶ 300 mg）；硫辛酸注射液B药（仿制药，国内                  别进样分析，测得硫辛酸峰面积的 RSD 为 0.16％（n＝
                                                                                [10]
        某药厂，批号：180601，规格：6 mL∶ 150 mg）；硫辛酸注射               6），表明试验重复性良好 。
        液 C 药（仿制药，国内某药厂，批号：17961140，规格：                        （4）标准曲线与线性范围。分别精密吸取硫辛酸对
        6 mL∶ 150 mg）；磷酸二氢钾、磷酸均为分析纯；甲醇、乙                   照品适量，制备成质量浓度为 0.123 3、0.197 2、0.246 5、


        中国药房    2019年第30卷第19期                                             China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 19  ·2619  ·
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