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40                                         术有关研究报道       [7，19-20] ，笔者对3个不同厂家硫辛酸注射
                                                            液的理化性质和含量等进行了检测与比较，结果表明理
                 30                   ＊        全部死亡
                体质量，  20                       14 d         制药在制剂质量方面基本一致。然而在小鼠急性毒性
                g                              0 d          化性质和含量测定结果均无明显差异，表明原研药与仿

                 10                                         实验中，笔者发现尽管B药和C药的LD50值在数值上明
                                                            显低于原研药，但是三者差异并无统计学意义。鉴于
                  0
                   对照组  203.6  231.4  263.0  298.9  339.7   LD50易受多种因素影响，笔者又设计了采用药品原液直
                              剂量，mg/kg                      接单剂量一次性给药的平行对比实验。3次重复实验结
                              A. A药
                 40                                         果显示，仿制药 B 药和 C 药的毒性大于原研药，差异有
                                                            统计学意义（见表 6）。此外，在小鼠给药后的中毒表现
                 30
                体质量，  20                       14 d         仿制药呈现抑制性反应；提示仿制药诱发小鼠急性毒性
                g                              0 d          方面，原研药小鼠出现窜动和惊叫等兴奋性反应，而2种

                 10                                         反应的机制可能与原研药不同。虽然在有关物质检查
                                                            方面，B 药和 C 药 2 个仿制药的未知杂质含量均低于原
                  0
                   对照组  187.0  212.5  250.0  277.8  308.7   研药，却无法排除未知杂质对急性毒性实验的影响，可
                              剂量，mg/kg                      能有必要对未知杂质进行定性、定量研究和毒理学研
                              B. B药
                                                            究。B药和C药2个仿制药均比原研药多添加了苯甲醇
                 40
                                                            这一辅料，苯甲醇也可能是这2个仿制药毒性较大的因
                 30
                体质量，  20                       14 d         在较明显的差异。
                g                              0 d          素。急性毒性实验结果显示，这2个仿制药与原研药存

                 10                                             尽管在本研究中，2 个硫辛酸注射液仿制药在质量
                                                            标准方面均符合《中国药典》的有关规定，但是小鼠急性
                  0                                         毒性实验结果却有明显差异；因此难以证明这2个硫辛
                   对照组  164.6  187.0  212.5  250.0  277.8
                              剂量，mg/kg                      酸注射液仿制药与原研药在安全性方面的一致性。我
                              C. C药                         国化学仿制药（注射剂）一致性评价工作刚刚起步，因
            注：与对照组14 d比较，P＜0.05                             此，若仅仅依据注射液的理化性质、含量和有关物质检
                            ＊
                               ＊
            注：vs. control group at 14 d，P＜0.05
                                                            查来评判一致性，似乎存在一定的问题。笔者认为，对
              图2 3个样品小鼠0 d与14 d体质量比较
                                                            于化学仿制药（注射剂）一致性评价工作，注射液的急性
        Fig 2  Comparison of body weight in mice at 0 d and
                                                            毒性实验结果具有重要的参考价值，建议增加对此项的
               14 d
                                                            评价。
        此选取 250 mg/kg（质量浓度：25 mg/mL，给药体积：0.1                参考文献
        mL/10 g）这一剂量。每日上午 9：00 给药，每日 1 批，连                  [ 1 ]  HUERTA AE，NAVAS-CARRETERO S，PRIETO-HON-
        续 3 d，比较 14 d 内小鼠的最终死亡情况。统计学方法                           TORIA PL，et al. Effects of α-lipoic acid and eicosapentae-
        见“2.4.2”项。实验结果见表6。                                       noic acid in overweight and obese women during weight
        表6    3个样品的注射原液给药后小鼠死亡情况（n＝30）                           loss[J]. Obesity，2015，23（2）：313-321.
        Tab 6 Mortality of mice after administration of 3   [ 2 ]  李雅杰，王舒然.硫辛酸对慢性非传染性疾病影响[J].中
                sample injections（n＝30）                          国公共卫生，2014，30（2）：152-154.
                    死亡情况（死亡数/总数）                            [ 3 ]  宋西玉，张鹏，李海霞，等.硫辛酸清除自由基的反应动力
        厂家                                死亡只数    P（vs. A药）
              第一批     第二批       第三批                              学研究[J].辐射研究与辐射工艺学报，2009，27（3）：145-
        A药     4/10    7/10     8/10       19                    150.
        B药     7/10    9/10     10/10      26      0.037    [ 4 ]  德国史达德大药厂.硫辛酸注射液说明书[S]. 2011-02-
        C药     8/10   10/10     9/10       28      0.015
                                                                 01.
            如表 6 所示，B、C 2 个仿制药之间死亡只数无差异
                                                            [ 5 ]  GORĄCA A，HUK-KOLEGA H，PIECHOTA A，et al. Li-
        （26、28只），但B、C 2个仿制药分别与A药（19只）比较，
                                                                 poic acid：biological activity and therapeutic potential[J].
        差异均有统计学意义（P＜0.05）；由此可以看出A药（原                             Pharmacol Rep，2011，63（4）：849-858.
        研药）的毒性小，B、C药的毒性较大。                                  [ 6 ]  李曼，张丹，饶竞东，等.注射用丙戊酸钠的质量一致性评
        3 讨论                                                     价[J].华西药学杂志，2017，32（6）：621-624.
            参考 2015 年版《中国药典》及仿制药一致性评价技                      [ 7 ]  王瑞珣，杨文岭，史芳华，等.注射用硼替佐米仿制药与原


        ·2622  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 19                                中国药房    2019年第30卷第19期
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