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或原发性纤溶活性过强的患者；凝血酶原复合物适用于                               我院使用安罗替尼治疗的其他患者出现相关性肝
        血浆纤维蛋白原浓度过高或INR异常的患者；对纤维蛋                          功能异常的病例较少且程度轻。临床药师针对使用安
        白原浓度＜1 g/L或活化部分凝血酶原时间＞1.5倍正常                       罗替尼致肝功能异常的建议如下：（1）用药前和每个治
        值的患者给予新鲜冰冻血浆；血小板输注可用于血小板                           疗周期应监测患者的肝功能，当发生２级肝损伤时应增
        减少、尿毒症或正在使用抗血小板药物的患者 。其他                           加检测频率；（2）根据肝损伤类型选择护肝药物，如胆汁
                                                [10]
        局部治疗还有经纤维支气管镜注入纤维蛋白原、凝血                            淤积型推荐熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸，肝细胞型或混合
                                                                                      [12]
        酶，以及气管插管后的气管内治疗如冰生理盐水的灌                            型推荐甘草酸制剂、双环醇等 ；（3）发生 3/4 级肝损伤
                         [11]
        注、肾上腺素灌注等 。                                        时应暂停安罗替尼，2周内恢复至2级以下后，可下调安
        2 肝功能损伤                                            罗替尼剂量后继续用药，即 10 mg，每日 1 次，如下调剂
        2.1 病例资料                                           量后转氨酶或胆红素均未好转，则建议永久停用安罗替
            患者，女，48岁，2013年7月诊断左肺腺癌，既往史、                    尼；（4）高龄、基础疾病、合并用药、饮酒均为药物性肝损
        个人史无特殊。2013年9月行EGFR基因突变检测显示                        伤的易感因素，此类患者尽量减少用药品种数量，选择
        间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变，口服克唑替尼；                          合适药物剂量，做好用药教育，以提高患者的用药安全
        2017 年 7 月基因检测显示耐药，进而停用克唑替尼，改                      性，当出现肝损伤时按上述分级处理。
        为口服色瑞替尼；2018 年 8 月基因检测显示耐药，进而                      3 血压升高、蛋白尿
        停用色瑞替尼。2018 年 8 月 25 日诊断显示该患者左肺                    3.1 病例资料
        腺癌伴胸椎转移、脑转移，Ⅳ期，口服安罗替尼12 mg，每                           患者，男，74 岁，2017 年 12 月诊断右肺鳞癌。吸烟
        日 1 次，连续用药 14 d 停药 7 d，21 d 为一个治疗周期。               56年，60支/d，饮酒56年，750 mL/d。既往经紫杉醇化疗
        患者口服安罗替尼前肝功能正常，服用安罗替尼14 d后                         后再次进展，骨转移，Ⅳ期，因患者高龄不愿意接受手
        逐渐出现轻度乏力、厌食，用药第43天辅助检查：丙氨酸                         术，故于2018年9月5日开始口服安罗替尼12 mg化疗，
        转氨酶（ALT）91 U/L↑，天冬氨酸转氨酶（AST）57 U/L                 每日 1 次，连续用药 14 d，停药 7 d，21 d 为一个治疗周
        ↑，碱性磷酸酶（ALP）418 U/L↑，直接胆红素（DBIL）                   期。该患者既往高血压病3级10余年，长期口服尼群地
        14.4 μmol/L↑，总胆红素（TBIL）24.1 μmol/L↑，INR            平片 10 mg，每日 2 次，平时血压基本维持在 110/70
        0.97；复查CT显示肿瘤相对稳定，未见侵犯肝，提示安罗                       mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）左右。安罗替尼用药第 35
        替尼抗肿瘤疗效尚可。临床医师提出疑问：患者的肝功                           天 ，患 者 最 高 血 压 124/84 mmHg，第 55 天 最 高 血 压
        能损伤是否与安罗替尼相关？是否能继续使用安罗替                            143/84 mmHg，伴有轻度头痛头晕、乏力，尿常规检查：尿
        尼治疗？                                               蛋白 3+（3.0 g/L）↑，尿胆红素+（8.6 μmol/L）↑，尿胆
        2.2  安罗替尼引发肝损伤的原因                                  原+++（131）↑；血肌酐 63 μmol/L，尿酸 229 μmol/L，尿
            临床药师查阅文献资料，发生安罗替尼可引起转氨                         素 5.9 mmol/L，无明显尿路异常症状。复查 CT 肿瘤未
        酶升高或总胆红素升高，重度肝功能不全患者禁用安罗                           见明显变化，患者病情稳定。由于患者出现血压升高和
        替尼 。其肝毒性主要与该药通过细胞色素通路在肝代                           尿蛋白，临床医师予暂停安罗替尼，停药期间患者血压
            [5]
        谢相关。                                               有所下降，收缩压未高于140 mmHg，头痛、头晕缓解，乏
        2.3  药学监护                                          力缓解，尿蛋白逐步下降。停药2周后患者尿蛋白阴性，
            该患者既往无肝病史，复查CT未见肿瘤侵犯肝，除                        临床医师遂继续给予安罗替尼10 mg，每日1次 ，连续用
        外其他肝损伤病因，安罗替尼导致的药物性肝损伤可能                           药14 d，停药7 d，21 d为一个治疗周期。用药2周后，患
        性最大。患者血清ALP活性超过正常范围上限2倍，血                          者血压再次上升，最高血压155/86 mmHg，头痛、头晕加
        清ALT/ALP升高倍数比值≤2，为胆汁淤积型，严重程度                       重，查 24 h 动态血压，最高血压 158/87 mmHg。患者应
        1级 即轻度肝损伤，采用因果关系评价量表（RUCAM）                        如何使用抗高血压药？是否能继续使用安罗替尼治疗？
           [12]
        对安罗替尼致肝功能损伤进行评分，评分结果为6分，即                          3.2 安罗替尼引发血压升高
       “很可能是安罗替尼致该患者肝功能损伤”。目前患者                            3.2.1  血压升高的原因         临床药师查阅文献资料发现，
        肿瘤病情稳定，继续服用安罗替尼抗肿瘤治疗有生存获                           安罗替尼治疗中血压升高发生率较高，而血压升高也是
        益，不良反应程度轻，可耐受。故临床药师建议该患者                           VEGF通路抑制剂常见的不良反应，其机制可能是：①一
        继续口服原剂量安罗替尼，同时给予腺苷蛋氨酸 500                          氧化氮合酶表达下调及一氧化氮释放减少；②微血管网
        mg，静脉滴注，每日1次，治疗1周后复查肝功能。临床                         络稀疏；③血管收缩刺激物分泌增多，导致循环血压升
        医师同意并采纳临床药师的建议，5 d 后复查肝功能：                         高；④活性氧簇的合成增多，使内皮细胞受损；⑤肾功能
                                                                  [13]
        ALT 32 U/L，AST 16 U/L，ALP 104 U/L↑，DBIL 5.5 μ      不全等 。对 VEGF 抑制剂引起的血压升高患者，治疗
        mol/L，总胆红素8.9 μmol/L。患者使用安罗替尼的无进                   时既要尽量保证较理想的抗肿瘤疗效，延长患者生存时
        展生存期为62 d，用药后期未再出现肝功能异常。                           间，又要减少与高血压相关的心血管并发症（如卒中、心
        2.4  小结                                            肌梗死、心衰等），提高患者的生活质量；一般情况下，年


        中国药房    2019年第30卷第19期                                             China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 19  ·2729  ·
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